Sci Adv丨祝颂松团队揭示骨关节炎纤维软骨与周围结缔组织重塑调控新机制|世界关节炎日|祝颂松|细胞|血管|骨关节炎

骨关节炎（ Osteoarthritis ，OA）是最具威胁性的关节疾病之一，会导致膝关节、脊柱、颞下颌关节（ Temporomandibular joint ，TMJ）、腕关节等不同关节系统功能受损，目前全球患者已近 6 亿，是重大的国际公共卫生问题。作为骨关节系统的重要功能单元，纤维软骨与周围结缔组织在 OA 发生后出现难以逆转的结构破坏且自我修复能力较差，是 OA 临床疗效不佳的关键瓶颈。目前针对 OA 纤维软骨损伤修复构建创新生物疗法存在两大障碍： OA 纤维软骨与周围结缔组织的损伤和重塑受复杂生物力学环境影响，而相关时空转录图谱的缺失导致研究者难以高效筛选精准靶点；与此同时，不同关节的纤维软骨与周围结缔组织在细胞 - 基质组成上具有异质性，新疗法是否能在不同关节取得普适性疗效缺乏实验证据。

近日，四川大学华西口腔医（学）院祝颂松教授、毕瑞野副教授与四川大学华西医院于浩澎副研究员、宁波市第一医院应彬彬主任医师合作在 Science Advances 发表了题为

Integrin inhibition facilitates fibrocartilaginous transformation in connective tissue in osteoarthritis

的研究论文。研究者团队以TMJ这一人体中功能与结构最为精细的关节之一作为切入点，构建了其骨关节炎（ TMJOA ）纤维软骨与周围结缔组织损伤转化的多组学时空图谱，发现位于颞下颌关节盘与盘后结缔组织中COL5A1成纤维细胞是参与纤维软骨损伤改建的主要功能细胞，该细胞中整合素（ Integrin ）αV/β5及下游TGF-β家族激活导致细胞外基质（ Extrcellular m atrix, ECM ）无序重塑，加重OA纤维软骨破坏。通过多关节区域 OA 单细胞整合分析与多物种 OA 模型建立，验证了 Integrin αV/β5 特异性抑制剂西仑吉肽（ Cilengitide ）作为促进 ECM 有序改建的应用潜力，为不同关节 OA 纤维软骨与周围结缔组织损伤修复提供了新的临床途径。

研究者团队首先绘制了关节盘前移位（ Anterior disc displacement ）继发颞下颌关节骨关节炎（ ADD-TMJOA ）患者的盘纤维软骨与盘后结缔组织损伤成分 - 力学 - 细胞全景图，发现盘纤维软骨与盘后结缔组织 ECM 的无序改建是导致软骨力学异常与 OA 进展的加剧因素。通过单细胞 - 空间转录组整合分析结合小鼠谱系示踪实验发现源自血管周微环境的 COL5A1 + 成纤维细胞亚群在盘纤维软骨与盘后结缔组织 ECM 失稳中担任重要 “ 功能细胞 ” 角色： ADD-TMJOA 中，盘后结缔组织血管向盘纤维软骨增生浸润， COL5A1 + 成纤维细胞被激活并大量聚集于盘纤维软骨与盘后结缔组织交界区，参与该区域 ECM 的合成与分解，导致该区域纤维软骨成分 - 力学变化。

进一步整合以往已发表的膝关节 OA 与脊柱关节 OA 单细胞转录组数据，系统比较不同 OA 病程与不同关节区域的纤维软骨与周围结缔组织单细胞转录模式变化，研究者团队筛选出 Integrin αV/β5 作为不同关节 OA 中 COL5A1 + 成纤维细胞异常激活的主要调控通路。相关表型也在 ADD-TMJOA 小鼠与椎间盘损伤诱导脊柱 OA 小鼠模型中进行验证，提示这一从 TMJ 中发现的 ECM 重塑机制在不同关节 OA 中具有普适性。而采用 Integirn αV/β5 特异性抑制剂 Cilengitide 对 ADD-TMJOA 小鼠进行关节局部注射实验，发现靶向抑制 Integirn αV/β5 在降低盘纤维软骨与盘后结缔组织中 TGF -β 1 的同时上调 TGF -β 2/3 的表达，是 ECM 重塑从无序向有序转化的重要潜在机理。

最后，研究者团队创建了 ADD-TMJOA 小型猪模型，通过与人类 TMJ 结构功能高度相似的大型动物模型进一步探究 Cilengitide 在 TMJOA 临床治疗中的应用前景。发现 Cilengitide 能够显著改善 ADD-TMJOA 小型猪模型的骨关节炎评分，彰显了将靶向调控纤维软骨与周围结缔组织 ECM 重塑作为 OA 治疗临床新思路的可行性。

四川大学毕瑞野副教授、博士生杨仙妮、李昊瀚、詹琰静为本论文的第一作者；四川大学祝颂松教授、于浩澎副研究员、宁波市第一医院应彬彬主任医师为本论文共同通讯作者。