艾司氯胺酮在围术期多模式镇痛中的研究进展

郭仁浜 林冠文 高伟 林娅美 吴多志

海南省人民医院（海南医科大学附属海南医院）麻醉科

通信作者：吴多志

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【摘要】随着加速术后康复（ERAS）理念的推广，多模式镇痛策略逐渐成为术后疼痛管理的核心方向。艾司氯胺酮作为一种高选择性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗药，因其具有快速起效、呼吸抑制轻微、阿片类药物节约效应等独特的药理特性，在多模式镇痛中的应用备受关注。现有研究表明，艾司氯胺酮可有效降低急慢性疼痛强度，减少阿片类药物用量及术后并发症，但其最佳剂量、给药途径及长期安全性仍需进一步探索。本文系统综述艾司氯胺酮的作用机制、药理特性以及在多模式镇痛中的应用进展，以期为其在临床中的规范化应用提供参考。

【关键词】艾司氯胺酮；多模式镇痛；N-甲基-D-天冬氨酸拮抗药；术后疼痛

围术期疼痛管理是外科手术中的重要组成部分，涉及患者舒适度、康复速度以及整体医疗结果。有效的疼痛管理不仅可以提高患者的生活质量，还能减少医疗资源的消耗。尽管已有多种镇痛药可供选择，包括阿片类药物、非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs， NSAIDs）和局部麻醉药，但术后疼痛仍普遍存在，许多患者在术后经历中度至重度疼痛，这不仅影响恢复，还可能导致并发症的发生。传统的镇痛策略往往依赖于阿片类药物，但存在呼吸抑制和成瘾等风险［1］。因此，寻找有效且安全的替代药物成为疼痛管理研究的热点之一。多模式镇痛是一种综合性的疼痛管理策略，指联合应用不同作用机制的镇痛药和多种镇痛方法，通过作用于疼痛传导通路的不同靶点，发挥镇痛的相加或协同作用，减少外周和中枢敏感化，从而获得最佳镇痛效果，同时减少单种镇痛药剂量，降低不良反应，现已成为加速术后康复（enhanced recovery after surgery， ERAS）的重要环节。目前，多模式镇痛策略已在手术、产后及慢性疼痛管理中得到广泛应用［2-3］。艾司氯胺酮作为一种非典型的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受体拮抗药，逐渐成为多模式镇痛中的重要组成部分。与传统的镇痛药相比，艾司氯胺酮具有独特的药理机制，能够提供强效镇痛，同时对呼吸抑制作用较轻，适用于多种临床场景。近年来，艾司氯胺酮在围术期疼痛管理和慢性疼痛等领域的应用逐渐受到关注，相关临床研究不断增多，显示出其在疼痛管理中的潜在优势。然而，由于存在剂量依赖性不良反应，如精神症状、血流动力学波动等，以及给药方案的异质性，艾司氯胺酮的临床推广仍存在一定的挑战。现对艾司氯胺酮的作用机制、药理特性、在多模式镇痛中的应用以及其相关不良反应研究进展进行综述，以期为临床艾司氯胺酮用药实践提供参考。

作用机制

艾司氯胺酮作用的主要方式是非竞争性阻断NMDA受体，这些受体主要参与兴奋性谷氨酸能神经传递。艾司氯胺酮可作用于5-羟色胺受体、胆碱能受体、肾上腺素能受体、阿片类受体及多巴胺受体等，但其镇痛作用主要是通过减少NMDA受体通道开放的平均时间和频率从而抑制该受体，通过作用于脊髓背角的NMDA受体抑制中枢敏化，产生镇痛效应。此外，艾司氯胺酮对NMDA受体的亲和力是氯胺酮的3～4倍，镇痛效力是氯胺酮的2倍，临床应用时可根据具体情况适当调整剂量。艾司氯胺酮的给药途径有静脉、鼻内、肌肉、口服、舌下及直肠内给药。艾司氯胺酮在脊髓和外周神经均具有显著的局部麻醉作用，目前已有研究将艾司氯胺酮应用于外周神经阻滞。

药理特性

艾司氯胺酮药理特性与氯胺酮相似，主要通过与NMDA受体、阿片类受体、M胆碱受体、单胺受体、腺苷受体和其他嘌呤受体相互作用，进而发挥催眠、镇静、镇痛等作用。艾司氯胺酮具有拟交感作用，可引起心率增快和血压升高、心肌耗氧量和冠状动脉血流量增加，其对心脏的直接效应表现为负性肌力和抗心律失常作用。此外，艾司氯胺酮的拟交感作用还能舒张支气管，并引起轻度的过度换气，但对动脉血气参数无明显影响。目前，现有文献未见艾司氯胺酮对代谢、内分泌、肝、肾和肠道功能及凝血系统产生影响。艾司氯胺酮起效快，通常在给药后30 min内达到峰浓度，且其药效可持续数小时。艾司氯胺酮主要通过肝脏代谢，生成活性代谢物，最终通过尿液排泄［4］。这种快速的药代动力学特性使得艾司氯胺酮能够在急性疼痛发作时迅速发挥作用，为患者提供及时有效的缓解。此外，艾司氯胺酮的拟交感作用可轻度增快心率和升高血压，适用于血流动力学不稳定的患者。艾司氯胺酮的药代动力学特性使其在临床应用中具有独特的优势。与氯胺酮比较，艾司氯胺酮效价更高、不良反应更少，可应用于临床麻醉、急诊、重症监护室（intensive care unit， ICU）、抗抑郁、无痛胃肠镜诊疗等领域［5］。

应用于全身麻醉

目前，艾司氯胺酮相关研究主要集中在全身麻醉的应用方面，重点观察对阿片类药物用量的影响和术后疼痛方面的评估。艾司氯胺酮作为全身麻醉多模式镇痛的一部分，阿片类药物用量和术后急、慢性疼痛是评价其安全性和有效性的主要指标。

对阿片类药物用量的影响艾司氯胺酮作为多模式镇痛的重要组成部分，被尝试用于低阿片化或无阿片化麻醉，能够减少阿片类药物的用量，并且不增加不良反应。小剂量艾司氯胺酮静脉注射是目前作为多模式镇痛的主流给药方案。小剂量艾司氯胺酮定义为静脉推注剂量低于1 mg/kg或以低于20 μg·kg-1·min-1的速率连续静脉输注［6］。Zhao等［7］将行腹腔镜胆囊切除术患者随机分为三组，其中两个组切皮前静脉注射艾司氯胺酮0.5 mg/kg，然后分别持续静脉输注艾司氯胺酮2 μg·kg-1·min-1和4 μg·kg-1·min-1。结果显示，与输注生理盐水的对照组比较，艾司氯胺酮多模式镇痛组术中阿片类药物用量明显减少，但不同剂量艾司氯胺酮组间差异无统计学意义。在应激水平和抑制炎症反应方面，艾司氯胺酮组的应激水平和炎症水平较对照组低，且较高剂量组两者下降水平更明显，同时不良反应也随剂量增加而增多，但差异无统计学意义。该研究结论与Brinck等［8］研究结果一致，即艾司氯胺酮的作用具有剂量依赖性。关于艾司氯胺酮对阿片类药物节省作用的剂量依赖性，Yuan等［9］研究纳入120例接受胸科手术的患者，低剂量艾司氯胺酮组和亚麻醉剂量艾司氯胺酮组分别持续泵注艾司氯胺酮0.15 mg·kg-1·h-1和0.25 mg·kg-1·h-1，对照组在手术期间泵注生理盐水。结果表明亚麻醉剂量组术后氢吗啡酮的消耗量较对照组低，而低剂量组与对照组差异无统计学意义。同样地，Huan等［10］在妇科腔镜手术中，研究组分别给予低剂量（单次注射0.25 mg/kg+泵注0.2 mg·kg-1·h-1）和高剂量（单次注射0.50 mg/kg+泵注0.4 mg·kg-1·h-1）的艾司氯胺酮，对照组给予静脉注射和泵注生理盐水。该研究结果表明，术后24和48 h低剂量和高剂量艾司氯胺酮组的镇痛泵阿片类药物（舒芬太尼0.05 μg/kg）消耗量均显著低于对照组，但不同剂量组之间差异无统计学意义。Wang等［11］研究纳入了60例接受甲状腺手术患者，于切皮前静脉注射艾司氯胺酮0.5 mg/kg并以4 μg·kg-1·min-1持续输注至手术结束。结果显示，与空白对照组相比，接受低剂量艾司氯胺酮的患者术中舒芬太尼用量减少了27%，术后疼痛强度也减轻，术后当晚睡眠质量较高并且不会增加不良反应。然而，部分研究显示艾司氯胺酮的使用未能明显减少阿片类药物的用量。Brinck等［12］研究在未使用过阿片类药物的成年患者中，切皮前注射艾司氯胺酮0.5 mg/kg后以0.12或0.6 mg·kg-1·h-1持续输注，在减少腰椎融合手术后阿片类药物的用量方面，并未显示优于安慰剂的效果。Jaksch等［13］研究也发现，关节镜手术患者切皮前推注艾司氯胺酮0.5 mg/kg，随后以2 μg·kg-1·min-1持续泵注至麻醉苏醒后2 h，吗啡用量并没有减少，术后5 d内的疼痛也未明显减轻。

上述研究结果提示，艾司氯胺酮对阿片类药物用量的影响可能与患者群体、手术类型和联合不同药物等多种因素有关。一方面，阿片类药物摄入可调节疼痛感知，患者术后需更大剂量的阿片类药物，且阿片类药物的消耗与艾司氯胺酮联合不同药物有关[12]。动物实验研究[14]发现，氯胺酮与吗啡联合使用可能比与羟考酮联合使用更有益。另一方面，不同年龄患者群体可能对疼痛的耐受程度不同；胸科手术等大手术对组织的创伤程度较关节镜等微创手术对组织的创伤程度大，疼痛感更强烈。Snijdelaar等[15]研究表明，艾司氯胺酮减少阿片类药物用量可能与年龄、剂量和输注时间相关。尽管现有研究表明低剂量艾司氯胺酮可减少围术期阿片类药物的用量且安全可靠，但未来需要更多的临床研究来评估艾司氯胺酮多模式镇痛在联合不同阿片类药物，以及在不同类型手术和患者中对减少阿片类药物用量和疼痛强度方面的作用效果。

对术后急、慢性疼痛的影响艾司氯胺酮不仅能通过减少阿片类药物的使用来减少其相关不良反应，还可能在镇痛效果上优于单一阿片类药物。一项Meta分析［16］纳入12项随机对照研究，包含腹部手术、胸科手术、妇科手术等不同手术类型905例患者，分析结果表明，艾司氯胺酮静脉注射用于全身麻醉可以显著改善术后24 h内的术后急性疼痛（acute postoperative pain， APSP）；对于术后48 h疼痛的改善，不同研究则存在差异。此外，该研究亚组分析结果表明，与仅术中给药组比较，术中和术后给药组术后短时间疼痛改善效果更明显。另一项在甲状腺手术前单次联合术中持续泵注艾司氯胺酮的研究［11］表明，艾司氯胺酮组患者在术后24 h内各时点休息和咳嗽时NRS疼痛评分均低于空白对照组患者，术后3个月的疼痛评分同样较低。对于术后慢性疼痛（chronic postoperative pain， CPSP），Guo等［17］研究发现，围术期静脉推注0.15 mg/kg的艾司氯胺酮然后以2 mg·kg-1·h-1持续泵注至手术结束，可显著降低接受乳房手术的患者术后3个月的CPSP发生率。该研究发现，尽管术中使用艾司氯胺酮可以降低CPSP的发生率，但是并没有改善CPSP的程度。作者分析试验组和空白对照组中重度疼痛的发生率没有差异，可能与艾司氯胺酮持续输注时间长短有关。然而，Mendola等［18］研究却有不同发现，与安慰剂比较，术中连续静脉输注0.1 mg·kg-1·h-1艾司氯胺酮对胸科手术后3、6个月的CPSP控制无效。上述研究提示，艾司氯胺酮对CPSP的有效性尚不明确。而Maher等［19］研究指出，较高的氯胺酮注入剂量、较长的输注时间与氯胺酮对缓解疼痛的持续时间有关。由此推测，不同给药方式可能会导致血药浓度不同，进而导致不同作用效果。Richebé等［20］研究表明，胸科手术较乳腺手术引起的创伤更大、疼痛程度更强烈。胸科手术患者CPSP的发生率高于乳腺手术，达到65％～70％。艾司氯胺酮作为全身麻醉的辅助药，静脉注射有助于镇痛，可降低术后疼痛程度和阿片类药物用量，但可能会提高精神上的不良事件，且可能与剂量相关。Chen等［21］一项针对腰-硬联合麻醉下行剖宫产手术的研究表明，在术中单次静脉注射艾司氯胺酮可以减少产妇术后24 h内APSP并提高产后恢复质量。Ao等［22］研究也表明，辅助性静脉镇静药和镇痛药联合椎管内麻醉可以增强术中镇痛效果，延长术后镇痛，并减少阿片类药物消耗量。另一项关于艾司氯胺酮用于择期剖宫产辅助镇痛的研究［23］同样表明，硬膜外麻醉下静脉注射艾司氯胺酮可以产生短暂的镇静镇痛作用，但不会引起明显的新生儿呼吸抑制。而Chen等［21］研究分析了艾司氯胺酮的神经精神不良反应，认为艾司氯胺酮可能会提高精神不良反应的发生率并且这些不良反应与剂量相关。

作为多模式镇痛的药物之一，艾司氯胺酮本身具有的镇痛作用可有效缓解患者的术后疼痛。同时，艾司氯胺酮还具有改善情绪、抗抑郁的作用。抑郁会降低疼痛的阈值，增加阿片类药物的用量[24]。同时，疼痛又会导致中枢神经系统产生改变，引发焦虑抑郁等负面情绪［25］。此外，麻醉诱导以及麻醉维持过程中使用艾司氯胺酮能改善烧伤切削痂植皮患者的术后焦虑、抑郁情绪，减少阿片类药物用量，提高术后镇痛效果［26］。

应用于椎管内麻醉

一项前瞻性双盲剂量-效应研究［27］结果表明，在艾司氯胺酮联合罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛的混合液中，艾司氯胺酮浓度≥0.3 mg/ml可显著降低罗哌卡因的半数有效浓度（median effective concentration， EC50），减少药物用量，提示硬膜外艾司氯胺酮与罗哌卡因的叠加效应。但更高浓度（0.5 mg/ml）的艾司氯胺酮未进一步增效，反而增加镇静和头晕风险。因此，推荐硬膜外使用浓度为0.3～0.4 mg/ml的艾司氯胺酮作为罗哌卡因辅助用药，以平衡疗效与安全性。该研究的次要观察指标包括不良反应、产程及剖宫产率等，组间差异均无统计学意义。该研究首次通过EC50模型量化艾司氯胺酮对罗哌卡因的节约效应，为优化分娩镇痛方案提供循证依据，同时提示需进一步研究其长期安全性及与其他辅助用药的比较。同样地，Himmelseher等［28］研究认为，对于接受单侧膝关节置换术的患者，硬膜外给予艾司氯胺酮和罗哌卡因是减少外伤性疼痛致敏的合理方法，可能较单独使用局部麻醉药在术后提供更好的镇痛效果。Martindale等［29］研究比较了艾司氯胺酮骶尾部给药和静脉给药控制术后疼痛的效果，结果表明骶尾部给药的镇痛效果优于静脉给药，这提示骶尾部给药的主要镇痛部位是脊髓，而非全身。目前，艾司氯胺酮作用于硬膜外的机制仍有待阐明，可能的镇痛机制包括3种：（1）NMDA受体遍布于人体各个部位，艾司氯胺酮作为一种NMDA受体拮抗药，且具有脂溶性能够迅速进入蛛网膜下腔发挥镇痛作用。（2）艾司氯胺酮对阿片类受体的激动作用以及对钠离子通道的阻断作用［30］。王欣等［31］研究发现，艾司氯胺酮能够阻断电压门控的钠通道，对脊髓和周围神经具有显著的局部麻醉作用，但其局部麻醉作用较弱，而大剂量使用全身麻醉药会掩盖其局部麻醉作用。Feltracco等［32］研究表明，硬膜外给予艾司氯胺酮能够在外周血中快速被检测到。因此，艾司氯胺酮通过上述两种镇痛机制产生的协同作用也可能在其中发挥作用。（3）艾司氯胺酮具有抗炎作用。Welters等[33]研究表明，氯胺酮可抑制激活蛋白1和NF-kB介导的炎症级联反应，导致患者中 IL-6 和 TNF-α的表达降低。关于硬膜外或鞘内使用不含防腐剂的艾司氯胺酮进行围术期镇痛的研究［29，34-35］均未发现明显的神经损伤。硬膜外给予艾司氯胺酮对产妇和胎儿的影响也值得关注，但现有研究并未发现新生儿低Apgar评分等不良反应［27］。

应用于外周神经阻滞

在外周神经阻滞中，艾司氯胺酮作为局部麻醉药佐剂具有显著的效果。Wen等［36］研究表明，胸腔镜肺癌根治术患者使用罗哌卡因联合艾氯胺酮用于胸椎旁神经阻滞，可降低术后2～8 h的VAS疼痛评分。Zhu等[37]研究表明，在接受上肢骨折手术的患者中，使用艾司氯胺酮作为罗哌卡因的佐剂能明显降低臂丛神经阻滞后反跳痛的发生率，缩短起效时间，延长阻滞持续时间，且降低术后NRS疼痛评分，减少阿片类药物用量。此外，该研究还发现，在疼痛程度较为剧烈的术后12～24 h，研究组和单独罗哌卡因对照组患者静息和运动时NRS疼痛评分差异无统计学意义。Touil等［35］研究表明，在常规神经阻滞的基础上，静脉应用氯胺酮0.3 mg/kg并不能降低术后反跳痛发生率。一方面，作为非传统给药途径，目前艾司氯胺酮作为局部麻醉药佐剂应用于外周神经阻滞的研究不多，多数研究集中于使用小剂量艾司氯胺酮，能否通过进一步增加艾司氯胺酮用量来改善这一结果，减轻患者术后疼痛强度，尚需进一步研究。另一方面，未来的研究还需要进一步设计不同剂量组，以期确定艾司氯胺酮的最佳剂量，并对其安全性、有效性进行更多研究验证。艾司氯胺酮在外周神经阻滞中不同给药方式的镇痛效果和临床价值尚不清楚。目前，已有研究［38］将上肢骨折行臂丛神经阻滞麻醉下手术的患者分为三组（分别为单纯罗哌卡因神经阻滞组、复合静脉应用艾司氯胺酮0.2 mg/kg的罗哌卡因神经阻滞组和艾司氯胺酮0.5 mg/kg联合罗哌卡因神经阻滞组），观察术后反跳痛的发生率。该研究目前尚在进行中，有关艾司氯胺酮不同给药方式对疼痛管理的影响仍未有结论，但有望改善外周神经阻滞在多模式镇痛中的地位。

应用于局部浸润麻醉

目前，艾司氯胺酮作为局部麻醉辅助用药的研究较少。考虑到已有大量研究表明氯胺酮作为局部麻醉的辅助用药可以增强镇痛效果，Zhou等[39]研究将艾司氯胺酮混合利多卡因用于老年患者经皮椎体成形术的局部浸润麻醉，结果表明，与单独利多卡因比较，将艾司氯胺酮作为辅助用药可更好地控制术中和术后短期内的疼痛。其机制可能是艾司氯胺酮通过阻断钠离子通道起到局部麻醉的作用，其阻断方式与局部麻醉药类似［31］。

应用于术后患者自控静脉镇痛

在多模式镇痛理念的背景下，艾司氯胺酮已被应用于多种手术的术后镇痛，但目前关于艾司氯胺酮用于患者自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia， PCIA）的有效性和安全性的研究尚少，其镇痛最佳剂量也尚未确定。一项Meta分析［40］比较了艾司氯胺酮联合舒芬太尼与单独使用舒芬太尼对术后PCIA的疗效和安全性，结果表明，艾司氯胺酮联合舒芬太尼用于术后PCIA，可改善术后镇痛效果、减轻产后抑郁、降低术后不良反应发生率，但两组镇静作用差异无统计学意义。但这项研究未分析不同剂量艾司氯胺酮的影响，也未对不同手术类型、麻醉方案进行亚组分析。因此，仍需要更多研究来确定不同麻醉方案及手术类型下的艾司氯胺酮最佳剂量。一项随机对照研究［41］纳入170例接受剖宫产手术的产妇，术后采用较高剂量（1 mg/kg）的艾司氯胺酮联合弱阿片类药物曲马多用于PCIA。结果表明，研究组患者术后6 h疼痛评分较对照组患者低，并且进一步减少了阿片类药物引起的不良反应；此外，联合用药不增加与艾司氯胺酮相关的不良反应。Han等［42］研究同样将艾司氯胺酮用于剖宫产手术镇痛，采用亚麻醉剂量（0.5 mg/kg）的艾司氯胺酮，研究的主要观察指标是产后抑郁发生率。该研究结果表明，艾司氯胺酮可降低产后抑郁发生率和术后短期内的疼痛评分，不增加不良反应。胸科手术患者术后常出现剧烈疼痛，Zhang等[43]研究探讨了艾司氯胺酮用于术后镇痛对胸科手术患者中重度疼痛发生率和术后恢复质量的影响。结果表明，使用艾司氯胺酮的患者术后48 h内中重度疼痛发生率较单纯使用氢吗啡酮的患者下降了43.1%，15项恢复质量（15-item quality of recovery， QoR-15）量表评分明显升高，并且艾司氯胺酮1 mg·kg-1·48 h-1比2 mg·kg-1·48 h-1的效果更好。此外，Zhang等[43]研究还分析得出，较高剂量的艾司氯胺酮与较深的镇静有关。关于艾司氯胺酮的剂量-效应关系，Brinck等［44］一项随机双盲对照研究观察了艾司氯胺酮应用于PCIA对腰椎融合大手术患者术后阿片类药物消耗的影响，结果发现，较高剂量艾司氯胺酮组降低了25%的羟考酮用量，效果最好。

相关不良反应

Rojas等［45］将艾司氯胺酮1 mg/kg注射于狗的蛛网膜下腔，未发现有脊髓组织或脑膜的临床或组织学改变。Acosta等［46］通过狗的硬膜外导管注射艾司氯胺酮1 mg/kg，每天2次，持续10 d，对照组同一时间注射相同体积的生理盐水，最终两组均未发现脑膜细胞的改变。目前，国内外有关椎管内应用小剂量艾司氯胺酮出现神经系统后遗症的临床研究报道较少。由此可见，围术期使用艾司氯胺酮的不良反应主要包括精神症状（幻觉、嗜睡等）、神经症状（头晕、头痛、眼球震颤等）、血流动力学异常、消化系统症状等。这些不良反应多在给药后短时间内发生，其发生频率和严重程度与艾司氯胺酮的给药方案、患者群体、联合药物或研究设计等有关。艾司氯胺酮可能会提高精神不良事件的发生率，并且这些不良反应与剂量相关［16，21］。尽管临床研究报道了艾司氯胺酮相关不良反应的程度轻和自限性，但必须进行密切的监测和观察。未来的研究需要进一步明确艾司氯胺酮使用剂量以及输注时间对作用效果和不良反应的影响，结合不同手术、麻醉方式和患者人群制定个体化给药方案，为艾司氯胺酮多模式镇痛临床实践提供依据。

小 结

艾司氯胺酮在多模式镇痛中的应用逐渐受到关注，特别是在术中、术后镇痛和慢性疼痛管理方面，展现出良好的临床效果。艾司氯胺酮能够有效降低疼痛评分，减少患者对传统阿片类药物的依赖，从而减少相关的不良反应。然而，关于其长期安全性和疗效的研究仍显不足；在剂量、给药途径及患者个体差异等因素上仍存在显著的变化。因此，有必要进行大规模、多中心的随机对照试验进一步验证艾司氯胺酮的安全性及有效性，并探索不同患者群体的最佳应用方案。未来的研究方向应集中在艾司氯胺酮与其他镇痛药联合使用的优化疼痛管理策略上。通过合理组合不同作用机制的镇痛药，不仅可以提高镇痛效果，还能降低不良反应发生率。这将有助于改善患者的整体生活质量，尤其是在慢性疼痛患者中，合理的疼痛管理策略至关重要。因此，艾司氯胺酮在多模式镇痛中的应用前景广阔，但要实现其在临床上的全面应用，仍需进一步的研究和探索。期待未来的研究能够为艾司氯胺酮的应用提供更加坚实的科学依据，从而使其成为更为安全、有效的疼痛管理选择。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2025.12.015