钯催化反应因能通过形成碳-碳或碳-杂键便捷构建分子中的重要功能结构，在制药行业及合成化学领域应用广泛，如、、等均常用于药物合成。随着该类催化反应使用增多，从工艺物流中高效去除金属杂质的需求也日益迫切。
传统纯化方法（如结晶）在药物产品中往往效果不佳，因药物分子含大量杂原子，易与金属形成配体，导致残留金属无法充分去除，因此需开发专门的钯去除技术。钯去除效果受反应产物、溶剂、温度、添加剂等因素影响，且过程中钯可能存在多种氧化态，需针对性选择去除方法，故需为每个具体工艺优化方案。
2023年，Marina Economidou等人探讨了当前从有机溶液中去除钯的各类方法，并列举了这些方法在制药生产工业规模工艺中成功应用的案例。钯清除剂根据其作用模式分为吸附型、萃取 / 沉淀型和结晶型三类，以全面概述金属去除领域的最新技术现状。同时，简要讨论了选择金属去除方法时的实际考量因素，阐明了各类方法的内在优势与不足。【
Org. Process Res. Dev.2023, 27, 1585−1615；https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00210】
吸附法 
吸附法是钯通过界面作用附着于固体吸附剂表面的过程，核心要求吸附剂具备大比表面积和多孔结构，按作用机制分为物理吸附（范德华力）和化学吸附（静电作用或共价键）。该方法操作便捷，通过过滤即可分离金属与产物富集液，主要包括以下几类：
硅胶基清除剂与树脂：功能化硅胶兼容性强、稳定性好，可通过修饰引入硫基等对铂族金属亲和力高的基团（如巯基改性硅胶、氨基硫醚改性硅胶等），能高效去除多种氧化态的钯，且用量少、选择性高。例如在 valsartan 的 Suzuki 反应中，1 克原料经该类清除剂处理后，钯含量从 2100ppm 降至 < 1ppm；阿斯利康与 PhosphonicS 合作，在 20 千克规模的 Buchwald-Hartwig 酰胺化反应中，钯去除率达 81%-94%。为解决松散硅胶过滤耗时（批次处理需 38 小时）、操作风险等问题，双方开发了聚丙烯 cartridge 装置，在 30 千克规模的 α- 芳基化反应中，将钯从 600ppm 降至 15ppm。此外，聚苯乙烯负载的三巯基三嗪（TMT）也表现出优异选择性，默克在 Suzuki-Miyaura 偶联反应中，其对钯的选择性因子超 190，能在保留 95% 以上产物的同时去除 90% 以上的钯。
活性炭：成本低廉（部分类型低于 87 英镑 / 千克），通过高温热解和活化形成多孔结构，适用于多种场景。诺华在某化合物合成中，活性炭将钯含量降至 10ppm 以下，且成本低于专用清除剂；辉瑞在哮喘候选药物 11 的合成中，用 0.2wt% Darco KB-B 活性炭在 45℃处理 18 小时，钯从 300ppm 降至 < 1ppm，19.9 千克原料回收 19.3 千克 API，收率 97%，展现出良好的规模化潜力。但活性炭存在非选择性吸附问题，可能导致产物损失（如诺华案例中每克活性炭吸附 0.6 克产物），且洗涤过程可能导致钯重新溶出。
固体载体 / 螯合剂二元体系：由固体载体（如活性炭、硅胶）与螯合剂（如 1,2 - 乙二硫醇、乙二胺）组成，通过原位形成清除剂发挥协同作用，去除效率显著高于单一成分。默克在 Buchwald-Hartwig 偶联反应中，Nuchar AquaGuard 活性炭与 1,2 - 乙二硫醇组合，钯去除率从单一载体的 28% 提升至 > 97%；锡耶纳生物技术在 SMO 受体拮抗剂 14 的合成中，TMT 与活性炭组合将钯从 2239ppm 降至 20ppm，效果优于单一清除剂；百时美施贵宝在 Larock 吲哚化反应中，该二元体系在 12 千克规模下将钯控制在 0.1-2.2ppm，且不影响收率。
异氰化物：通过形成插入复合物去除钯，硅胶负载型异氰化物无需色谱纯化，更适合工业应用。布法罗大学在 Buchwald-Hartwig 反应中，用 8 当量硅胶负载异氰化物将钯从初始含量降至 1.52ppm，去除率超 99%，且与胺类功能基兼容，产物回收率达 96%；华沙大学用异氰化物 19 在小规模反应中，同时将钯和钌分别降至 0.15ppm 和 0.48ppm。
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萃取 / 沉淀法
该方法利用钯与产物在溶剂中溶解度差异（萃取）或钯与清除剂形成不溶性复合物（沉淀）实现分离，清除剂多含硫、磷、氮等对钯亲和力高的原子，部分因螯合效应提升稳定性。
亚硫酸氢钠：通过形成 Pd (SO₃)₄⁶⁻复合物沉淀去除钯。GSK 在 Suzuki-Miyaura 偶联反应中，产物初始钯含量达 12000ppm，经 20% 亚硫酸氢钠在 60℃处理 60 分钟（甲苯为溶剂），钯降至 36ppm，规模化后控制在 100ppm（低于 150ppm 阈值），反应本身收率约 90%。
三巯基三嗪（TMT）：低毒且高效，其钠盐形式溶解性更佳，通过形成 Pd-TMT 复合物沉淀分离。
GSK 在某药物候选物 28 的分子内 Heck 偶联反应中，6mol% TMT 回流处理后，钯从 2000ppm 降至 < 15ppm，87 千克规模下产物手性纯度达 100%；麦格尔化学与瑞奇制药在 Melflufen 的合成中，0.03wt% Si-TMT 在 35℃处理 2 小时，将钯降至 < 1ppm，7 千克规模下效果稳定。
L-半胱氨酸与N-乙酰半胱氨酸：低成本、商业可得，兼具螯合与溶解钯的作用。
勃林格殷格翰在 2 型糖尿病药物中间体 31 的合成中，两次
N- 乙酰半胱氨酸水溶液处理，将钯从 1600ppm 降至 2.8ppm，铱从 670ppm 降至 13ppm，收率损失仅 2%-5%，22.2 千克原料产出 10.37 千克中间体；诺华在杀真菌衍生物中间体 32 的纯化中，L - 半胱氨酸与硫代硫酸钠五水合物组合洗涤，将钯降至 2ppm，14.4 千克规模达标；安斯泰来制药在 JAK 抑制剂中间体 35 的脱苄基反应中，L - 半胱氨酸单独使用时钯去除率达 97%，39.7 千克规模下无需额外过滤步骤，符合 GMP 要求。
二硫代氨基甲酸盐（DTCs）：无论钯处于何种氧化态均能形成稳定复合物，且无遗传毒性。
百时美施贵宝在多种催化剂体系中，NaDEDTC 和 APDTC 能将 4000ppm 的钯降至 < 10ppm，适用于 THF、DMF 等多种溶剂；诺华在选择性雌激素受体降解剂合成中，虽 NaDEDTC 效果显著，但酸化时产生有毒气体 CS₂，需注意安全风险。
二膦 / 二胺再浆法：利用药物产物的不溶性，通过重新打浆实现金属去除。
辉瑞在阿昔替尼（axitinib）的合成中，因产物在低极性溶剂中难溶，改用 dppe/1,2 - 丙二胺组合重浆，14.1 千克规模下将钯从 2807ppm 降至 5ppm，成本较之前的半胱氨酸 / 硅胶体系降低 200 倍以上，且能同时去除金属和化学杂质。
三丁基膦：通过配位作用去除钯，默克在组织蛋白酶 K 抑制剂 47 的合成中，20mol% 三丁基膦处理后，钯从 8000ppm 降至 < 30ppm，569 克规模下收率稳定；安进在香草素受体 1 激动剂 54 的纯化中，三丁基膦与甲苯结晶组合，将钯降至 < 10ppm，避免了活性炭处理的产物损失（8%-10%）。
结晶法
结晶法通过产物结晶与杂质（含钯）在母液中富集实现分离，药物分子因易与钯螯合，常需添加清除剂优化效果，兼具纯化与控制晶体属性（粒径、晶型）的作用。
无添加剂结晶：适用于部分简单体系。勃林格殷格翰在 [1,4]- 恶氮杂卓并吡啶片段合成中，甲醇重结晶将中间体 48 的钯显著降低，无需后续 CUNO 处理。
百时美施贵宝在临床前候选物 49 的合成中，结晶将钯从 200ppm 降至 < 10ppm，产出 160 克以上合格产品。
阿斯利康在乳腺癌和前列腺癌药物中间体 50 的合成中，TBME 结晶后钯为 50ppm，因催化步骤位于合成早期，无需额外清除步骤，5.5 千克规模支撑 > 15 千克中间体生产。
三丁基膦辅助结晶：默克在血管紧张素 II 受体激动剂中间体 53 的合成中，三丁基膦回流处理后 DEM 结晶，钯控制在 7-18ppm，多克规模应用成功。
黄原酸盐 辅助结晶： 默克在头孢洛扎 TFA 中间体 55 的纯化中，异丙基黄原酸钾（PIX）与碘（氧化 Pd⁰至 Pd²⁺）组合，将 50ppm 钯降至 0.3ppm，30 千克规模下效果稳定，且避免了 DTCs 在酸性条件下的不稳定性。
半胱氨酸类 辅助结晶： 诺华在抗有丝分裂剂 61 的合成中，N - 乙酰半胱氨酸作为结晶添加剂，将钯从初始水平降至 <2ppm，避免了高温蒸馏的规模化难题。
惠氏在 mGluR5 负变构调节剂中间体 63 的合成中，0.07wt% 半胱氨酸水溶液洗涤后，再经水 / 甲醇（1.5:1） cake wash，钯从> 1900ppm 降至 0-50ppm，6.34 千克规模收率损失约 6%。
中间盐形成结晶：诺华在哮喘药物中间体 64 的 Negishi 偶联反应中，半马来酸盐形式的钯含量（10-30ppm）远低于游离碱（100-800ppm），经游离化、活性炭处理和丙酮结晶后，钯降至 < 1ppm，4.5 千克规模达标。
方法选择与总结
钯去除方法的选择核心取决于产物溶解性：产物不溶性时可采用滤饼洗涤或重浆法（如辉瑞的二膦 / 二胺重浆体系）；产物可溶性时优先考虑结晶法（含添加剂优化），若效果不佳可选择沉淀、萃取或吸附法。
工业应用中，吸附法和萃取法最为常用：硫醇功能化硅胶已成功应用于 40 千克规模，活性炭在 86 千克规模的钯去除中表现稳定；N-乙酰-L-半胱氨酸和L-半胱氨酸因低成本、多功能性（萃取与结晶添加剂），在多个大规模案例（最高 45.9 千克）中应用广泛。
各类方法均有优劣：吸附法分离便捷，但可能导致产物损失或过滤难题；萃取法成本较低，但易产生大量含水废物；沉淀法效率高，但部分清除剂存在安全风险；结晶法兼具纯化与晶体控制优势，但需针对药物分子优化。实际应用中需根据产物理化性质、工艺规模、合规要求等筛选并优化方案，通过多个案例验证，多种清除剂组合或二元体系往往能提升去除效率。
参考资料：Palladium Extraction Following Metal-Catalyzed Reactions: Recent Advances and Applications in the Pharmaceutical Industry；Marina Economidou,* Nisha Mistry, Katherine M. P. Wheelhouse,* and David M. Lindsay；
Org. Process Res. Dev.2023, 27, 1585−1615；https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00210
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