新能量转移催化策略实现四元环状磺酰胺的高效合成
在当代有机合成化学中，能量转移催化通过利用可见光激发光催化剂，进而将能量转移至有机底物，开启了激发态反应的新途径。然而，该领域的发展长期受限于可供激发的官能团范围——目前大多数反应仍依赖于百年前发现的那些经典基团。同时，在药物化学中，作为β-内酰胺重要等排体的四元环状磺酰胺及其单氮类似物磺酰亚胺酰胺，因其在调节物化性质和提供衍生化位点方面的潜力而备受关注，但它们的合成方法却十分有限，通常步骤冗长、底物范围窄，制约了相关化学空间的探索。
近日，牛津大学Michael C. Willis团队报道了一种通过能量转移催化，利用可见光激发N-硅烷基磺酰亚胺，进而与各种烯烃发生[2+2]光环加成反应，高效、高选择性地合成四元环状磺酰胺的新方法。该反应条件温和、底物适用范围广，所得磺酰胺可进一步转化为具有生物活性的β-磺内酯以及此前难以获得的四元环状磺酰亚胺酰胺，为药物先导化合物开发提供了新型骨架和多样化衍生平台。相关论文以“Access to four-membered cyclic sulfinamides by energy transfer catalysis”为题，发表在
Science上。
研究团队首先对反应条件进行了优化。他们发现，相较于N-碳取代的磺酰亚胺，结构稳定且易于制备的N-三异丙基硅烷基磺酰亚胺表现出更优的反应性。在有机光催化剂4CzIPN或某些铱催化剂的催化下，该磺酰亚胺与苯乙烯在可见光照射下能以良好产率获得目标四元环状磺酰胺产物。对照实验证实，光和催化剂对该转化必不可少，热反应或仅光照无催化剂的条件效果均不佳。
图1. 能量转移催化、β-内酰胺、β-磺内酯与磺酰亚胺酰胺，以及N-硅烷基磺酰亚胺在能量转移催化中的应用。 (A) 使用已确立的官能团和能量转移催化进行激发态反应性的实例。 (B) 具有生物活性的β-内酰胺、β-磺内酯及其开环衍生物。 (C) β-内酰胺、四元环状磺酰胺和磺酰亚胺酰胺的结构。 (D) 本研究工作：能量转移催化合成四元环状磺酰胺。 (E) TIPS-NSO与苯乙烯反应生成四元环状磺酰胺1a。反应条件：TIPS-NSO (0.5 mmol)， 苯乙烯 (2 当量)， 4CzIPN (1 mol%)， CH₂Cl₂ (0.5 ml)， 风扇冷却，18小时。通过以二溴甲烷为内标的¹H NMR谱测定两个非对映异构体的总产率。
随后，研究系统地探索了烯烃底物的适用范围。如图2所示，反应对芳基取代、1,1-二取代、环状乃至三取代的烯烃均具有良好的兼容性，成功合成了多种具有不同取代模式和环系结构的磺酰胺产物。特别值得一提的是，该反应能够实现苯并呋喃和吲哚等杂环烯烃的脱芳环化加成，构建双环杂环骨架。对于含有N-H键的脱氢丙氨酸衍生物，反应表现出优异的非对映选择性，这可能与环化过程中的氢键作用有关。此外，研究还成功将反应规模扩大至克级，并开发了高效的连续流合成工艺，将反应时间从分批的18小时大幅缩短至1小时。
图2. [2+2]合成四元环状磺酰胺中烯烃的适用范围。 (A) 反应条件：TIPS-NSO (0.5 mmol, 1.0 当量)， 烯烃 (1.0 mmol, 2.0 当量)， 4CzIPN (0.05 mmol, 1.0 mol%)， CH₂Cl₂ (0.5 ml, 1.0 M)， 450 nm 照射，18小时。分离产率。*反应规模为5 mmol。†使用 {Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy)}PF₆ 作为催化剂。‡使用4.0当量烯烃。§使用 Ir(dFppy)₃ 作为催化剂 [dFppy = 2-(2,4-二氟苯基)吡啶]。 (B) 连续流条件：TIPS-NSO (4.5 mmol, 1.0 当量)， 烯烃 (18 mmol, 4.0 当量)， 4CzIPN (0.09 mmol, 2.0 mol%)， CH₂Cl₂ (10 ml, 0.5 M)， 10 ml 反应环，45 W， 450 nm 照射，22°C， 停留时间1小时。dr：非对映异构体比例；rt：室温。
获得丰富的磺酰胺产物后，研究者开展了深入的衍生化研究（图3）。磺酰胺可被定量氧化为相应的β-磺内酯，后者经脱硅保护后，其N-H位可进行多样化的亲电官能化。β-磺内酯的环还能被多种亲核试剂（格氏试剂、胺、醇等）开环，生成具有药用价值的牛磺酸类似物。更重要的突破是，研究团队利用磺酰胺与碘苯和氨基甲酸铵的反应，首次高效合成了四元环状磺酰亚胺酰胺。通过对磺酰亚胺酰胺核心中酰亚胺氮和酰胺氮的选择性功能化，以及发展基于KHF2活化的环开环策略，实现了对这一全新骨架的精准修饰，得到了多种氮杂牛磺酸类似物。
图3. 产物的衍生化。 详细反应条件见补充材料。 (A) 磺酰胺1a的氧化、硅基脱保护和N-官能化。 (B) β-磺内酯2ab的开环反应。 (C) 磺酰胺亚胺化反应制备四元环状磺酰亚胺酰胺。* cis- 和 trans-4aa 分别由 cis- 和 trans-1a 制备。亚胺化反应后直接进行BzCl处理。 (D) 磺酰亚胺酰胺4w的酰胺氮和酰亚胺氮原子的选择性功能化。 (E) 环状磺酰亚胺酰胺5c的开环反应。
为了深入理解反应机理，团队进行了细致的实验和计算研究（图4）。立体化学实验表明反应并非经过协同途径。Stern-Volmer淬灭实验和电化学分析支持能量转移是主要的催化循环路径，而非电子转移。密度泛函理论计算揭示了可能的反应进程：光催化剂被激发后，通过能量转移将磺酰亚胺激发至三重态；该三重态中间体与烯烃发生分子间加成，形成1,4-三重态双自由基，经系间窜越后关环得到产物。计算还表明，烯烃进攻磺酰亚胺的氮原子在能量上远优于进攻氧或硫原子，这与观测到的高区域选择性一致。
图4. 机理实验与计算研究。 (A) Z- 和 E-β-甲基苯乙烯与TIPS-NSO的反应。 (B) 4CzIPN催化剂与TIPS-NSO或1-辛烯的Stern-Volmer研究。 (C) TMS-NSO与丙烯的能量转移催化反应机理。 (D) TMS-NSO与丙烯的能量转移催化反应的DFT计算反应能线图。 (E) TMS-NSO的O、S、N反应性计算能垒对比。 (F) 过渡态TSA、TSB和TSC的结构。
这项研究通过实现N-硅烷基磺酰亚胺的激发态反应性，开辟了一条通向四元环状磺酰胺及其高级衍生结构的直接、模块化途径。该方法利用商业可得的光催化剂、可见光和结构多样的烯烃，合成效率高、适用范围广。该工作不仅为β-内酰胺等排体的发现提供了强有力的新工具，也预示着磺酰亚胺衍生的三重态中间体在未来有机合成中具有广阔的应用前景，将助力开拓新的化学空间。
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