α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸（TCA）循环中的关键中间体，在椎间盘变性（IVDD）患者的髓核（NP）组织中显著减少。
2026年1月6日，温州医科大学吴爱悯、浙江大学沈舒滢、国科温州研究院吴敏共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为“METTL3 regulates α-KG-dependent mitophagy and apoptosis in nucleus pulposus cells through the MALAT1/miR-23c/IDH1 axis”的研究论文。补充α-KG恢复了髓细胞核（NPC）增殖，减少细胞凋亡，并恢复了细胞外基质（ECM）代谢稳态。
从机制上看，α-KG 可增强线粒体自噬水平，抑制活性氧（ROS）蓄积；而线粒体自噬抑制剂Mdivi-1可完全阻断上述效应。进一步研究证实，异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）是α-KG 生成及线粒体功能维持的关键分子，其表达水平受METTL3/MALAT1/miR-23c信号轴调控。具体来说，METTL3 介导的m⁶A修饰可降低长链非编码 RNA MALAT1 的稳定性，削弱其对 miR-23c 的海绵吸附作用，最终导致 IDH1 表达受抑。综上，本研究揭示了一条调控髓核细胞线粒体自噬与氧化应激的全新通路，为 IVDD 的治疗提供了潜在靶点。
椎间盘退变（IVDD）是引发腰背痛的首要病因。正常椎间盘（IVD）由髓核（NP）、纤维环（AF）和软骨终板（EP）三部分构成。由于营养供应不足且自身修复能力有限，在多数情况下，髓核会最先发生退变。髓核细胞（NPC）是椎间盘中央区域的主要细胞类型，可有效促进细胞外基质（ECM）合成并维持椎间盘微环境稳态。因此，髓核退变，尤其是髓核细胞的退行性改变，是椎间盘退变发生的核心机制。
根据最新研究，慢性炎症、氧化还原失衡、端粒缩短、线粒体功能障碍、基因组不稳定性以及表观遗传变化会加速IVD中的NPC衰老，进而导致IVDD。目前证据表明，线粒体代谢有效调控IVDD的发病机制，即活性氧（ROS）的产生、生物能量代谢、炎症反应、细胞凋亡以及与衰老相关的病理生理反应。线粒体代谢紊乱是ROS的主要来源，随着IVDD的进展，ROS水平逐渐升高。过高的ROS水平与细胞核酸、脂质、蛋白质及其他大分子的损伤有关，影响正常的细胞机制和功能，导致细胞衰老或死亡。因此，针对线粒体代谢稳态和氧化应激是IVDD患者的潜在治疗策略。
α-酮戊二酸（α-KG）是谷氨酸和谷氨酰胺的前体物质，同时也是三羧酸循环（TCA）的重要中间产物，可参与调控多条代谢通路与细胞间通讯途径。此外，Tian等人的研究发现，体内循环α-酮戊二酸浓度会随年龄增长逐渐降低，而补充α-酮戊二酸可降低全身性炎症因子水平，从而延长衰老小鼠的寿命并改善其生存质量。鉴于椎间盘退变属于慢性炎症性年龄相关性疾病，补充α-酮戊二酸是否能够缓解椎间盘退变的病程，这一问题引发了学界的探讨。
除了作为细胞的能量来源外，线粒体还在钙稳态、新陈代谢、氧化还原平衡和细胞器通讯中发挥重要作用。线粒体功能障碍与多种健康问题相关。研究表明，髓核细胞的存活、增殖及细胞外基质的生成，在很大程度上依赖于线粒体监控系统维持的健康线粒体质量，而线粒体自噬是该系统的核心环节。因此，精准调控线粒体自噬，对于维持椎间盘结构完整性具有重要意义。非编码RNA（ncRNA）是一类缺乏蛋白质编码潜力的RNA分子。依据核苷酸序列长度被划分为lncRNAs和miRNA。miRNA也显著影响IVDD的发病机制。越来越多的证据表明，lncRNA失调会影响NPC的多种基本细胞特性，从而参与IVDD的进展。然而，由于lncRNA数量庞大且机制复杂，研究人员很少关注IVDD中的lncRNA。
甲基化修饰是RNA修饰的主要类型之一，包括N6-甲基腺嘌呤（m⁶A）、N1-甲基腺嘌呤及5-甲基胞嘧啶等。其中，N6-甲基腺嘌呤修饰在真核生物中最为常见，可参与调控RNA的稳定性、核输出、剪接及翻译等多个代谢过程。作为一种可逆的转录后修饰方式，N6-甲基腺嘌呤修饰属于表观转录组调控的范畴，可在不改变DNA序列的前提下影响基因表达。该修饰具有动态可逆的特点，其水平由甲基转移酶（如METTL3、METTL14、WTAP）和去甲基化酶（如FTO、ALKBH5）共同调控。已有研究证实，N6-甲基腺嘌呤修饰对长链非编码RNA的调控作用，参与了椎间盘退变的病程进展。
图形摘要（摘自Cell Reports
本研究旨在探究α-KG对椎间盘退变的影响及其调控机制。研究发现，椎间盘退变患者髓核组织中α-KG水平显著降低。补充α-KG可逆转椎间盘退变髓核细胞的增殖抑制与凋亡现象，并恢复细胞外基质的代谢平衡。机制研究表明，α-KG可促进线粒体自噬并抑制活性氧生成，而线粒体自噬抑制剂Mdivi-1可阻断上述效应。本研究还证实，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是α-KG生成及线粒体功能维持的关键分子，其表达水平受METTL3/MALAT1/miR-23c信号轴调控。上述研究结果为椎间盘退变的治疗提供了潜在靶点。
10.1016/j.celrep.2025.116793
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