Nature最新！超6万样本实锤：自闭症和多动症“病根”在这3个罕见基因|adhd|基因变异|多动症|精神分裂症|自闭症

VOL 3717

注意缺陷多动障碍（ADHD），俗称“多动症”，是儿童期最常见的神经发育障碍之一，影响着全球约5%的儿童和2.5%的成人。

科学家们已经知道遗传因素在ADHD发病中扮演着关键角色，其遗传力高达77%-88%。

但过去的遗传学研究多聚焦于在人群中较为常见的遗传变异，这些变异虽然数量众多，但每一个对疾病风险的贡献都相对微小。

是否存在一些罕见但影响巨大的变异，直接推高了ADHD的风险？

近日，一项迄今为止规模最大的ADHD全外显子组测序研究给出了肯定的答案。

来自丹麦iPSYCH项目及其国际合作团队的研究人员，通过对超过6万名个体的基因数据进行分析，鉴定出三个与ADHD显著相关的罕见变异风险基因——MAP1A、ANO8和ANK2。

数据显示，携带这些基因罕见有害变异的个体，患ADHD的风险显著增加，最高达15.31倍。

文 | Jarvis

编辑 | Zoey_hmm

3个罕见基因，最高可将多动症风险提升15倍

这项研究由丹麦奥胡斯大学生物医学系迪特·德蒙蒂斯 (Ditte Demontis)和段金杰（音译）作为共同第一作者。

该团队通过丹麦伦德贝克基金会综合精神病学研究计划 (iPSYCH)，分析了8895 名 ADHD 人士和 53780 名对照者的外显子组测序数据中的罕见编码变异，鉴定出三个与 ADHD 相关的基因：MAP1A、ANO8和ANK2。

罕见编码变异与注意缺陷多动障碍（ADHD）的关联：图a显示人类染色体（1到22号染色体）上，与ADHD相关联的变异，深红色的点（即本次鉴定出的三个基因）是达到全外显子组显著性的基因；橙色的点是P值小于0.001但未达到全外显子组显著性的基因；灰色的点是不显著的基因。图b对比了三种不同类型的遗传变异（罕见、常见、拷贝数变异）在频率和风险效应上的差异。可以看到，罕见编码变异（红色）虽然频率极低，但它们对个体的患病风险影响极大。

正常情况下，这三个基因对大脑发育和功能至关重要：

MAP1A，即微管相关蛋白1A，它负责神经元的基本机构如树突、轴突等相关蛋白合成，如果表达出现错误，则可能导致神经递质传递出现问题，导致神经元之间的信号传递出现拥堵或者混乱。

ANO8（八联蛋白8）和ANK2（锚蛋白2）：这两个基因都与细胞膜上的“钙离子通道”有关。钙离子对神经元来说非常重要，它不仅是电信号的一部分，更是指挥细胞该干什么的“命令”。

其中ANO8主要与钙离子平衡有关，ANK2则负责具体的钙离子通道在哪。两者出现问题，也都会导致大脑神经元之间的通讯不顺畅。

但在部分ADHD人士体内，这些基因一旦发生罕见的变异，导致它们编码的蛋白质功能异常。出现的典型后果就是神经元之间的通讯出现故障，对应会出现注意力控制和行为调节等问题。

该研究进一步研究发现，携带这些变异的个体，患ADHD的风险显著增加：MAP1A变异者的风险是常人的13.31倍，ANO8为15.31倍，而ANK2为5.55倍。

同时，这三个基因并非“孤军奋战”，它们所编码的蛋白质在细胞内形成了一个复杂的相互作用网络，而这个网络中富含了其他已知与神经发育障碍，如自闭症、智力障碍等相关的风险基因。

该研究团队据此认为，不同的神经发育障碍可能在分子层面共享着某些相似的致病路径，也就是我们常见的多动症共患自闭等情形。

比如MAP1A 的姊妹基因 MAP1B 中的罕见蛋白截断变异 (rPTVs)，就会导致智力发育迟缓、自闭症等后果。而ANK2则是自闭症中已知的罕见变异风险基因。

三个ADHD风险基因（MAP1A、ANK2、ANO8）的蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络及其功能分析：图e是基于单尾 Kolmogorov–Smirnov 检验的结果，展示了 PPI 网络中与自闭症 (ASD) 、发育障碍 (DDs) 或精神分裂症 (SCZ) 相关的罕见变异风险基因的富集情况，显示这三个ADHD基因确实参与了关键的神经发育过程，且这些过程与其他神经发育障碍（如自闭症）共享机制。

3个罕见变异如何影响大脑发育？

该研究团队采用今年基因相关研究中广泛使用的“全外显子组测序”技术，通过对比8895名ADHD患者和53780名对照者的外显子组序列数据，最终鉴定出MAP1A、ANO8和ANK2这三个基因。

发现了致病基因只是第一步，更关键的是要理解它们是如何导致ADHD的。

研究人员利用公开的人类大脑发育基因表达数据库（BrainSpan），追踪了这些ADHD风险基因在大脑不同发育阶段和区域的表达情况。

结果显示，与普通基因相比，这些风险基因从胎儿期到成年的整个大脑发育过程中都保持着较高的表达水平。

这一点与常见变异风险基因倾向于仅在产前高表达的模式截然不同，提示罕见变异可能对大脑的结构和功能产生更持久、更深远的影响。

为了更精准地定位受损的脑细胞，研究团队结合了最前沿的单细胞测序数据分析技术。他们发现，这些ADHD风险基因在特定类型的神经元中表达尤为活跃，特别是那些负责产生多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA）的神经元。

多巴胺是大脑中的一种重要神经递质，与奖赏、注意力和运动控制密切相关，长期以来一直被认为在ADHD病理中起关键作用。GABA则是大脑中主要的抑制性神经递质，对于维持神经环路的兴奋-抑制平衡至关重要。

因此，这一发现从遗传学的角度，也支持了“多巴胺失调假说”和“兴奋-抑制失衡假说”，为理解ADHD的神经生物学机制，提供了新的证据。

此外，基因网络分析还显示，这些风险基因与涉及RNA加工、突触前和突触后功能的基因密切相关。

高风险基因对个体影响深远

研究人员将遗传数据与丹麦国家登记处的社会经济数据相结合，发现在ADHD人士群体中，那些携带受限基因（即对有害变异耐受性差、在进化上高度保守的基因）罕见蛋白截断变异的个体——也就是此次鉴定出的三个基因变异类型，其受教育水平和社会经济地位 (SES)显著更低。

具体来说，与对照组相比，这类ADHD人士仅完成小学教育或处于低社会经济地位，如长期失业、领取救济金的可能性要高出5到7倍。即使排除了合并智力障碍的患者，这一关联依然存在。

这表明，罕见有害遗传变异不仅增加了患病风险，还可能通过影响个体的认知功能和适应能力，进而对其长期的人生发展轨迹产生不利影响。

罕见遗传变异对ADHD患者社会经济地位（SES）、教育水平以及智商（IQ）影响。图a：罕见有害变异不仅增加患ADHD的风险，还直接负面影响患者的长期生活结果（教育和经济状况），即使在智力正常的患者中也是如此；图b：罕见有害变异，特别是发生在重要（受限）基因上的变异，对ADHD患者的认知功能有显著的负面影响。

为了更直接地评估基因变异对认知的影响，研究团队在一个包含962名成年ADHD患者的独立样本中进行了分析。

结果显示，在受限基因中，每一个罕见的有害变异都会导致个体的智商（IQ）分数平均下降2.25分。

这进一步证实了罕见遗传变异对认知功能的负面效应，也为解释部分ADHD患者在学业和职业发展上面临的挑战提供了遗传学依据。

另外，ADHD常与其他精神障碍共病，如自闭症、智力障碍、精神分裂症等。研究发现，合并智力障碍的ADHD患者，其总体罕见有害变异的负荷显著增加。

而对于其他精神科合并症，这种负荷的增加并非普遍存在于所有受限基因中，而是集中在与特定合并症相关的特定基因集内。

例如，合并自闭症的ADHD患者，在自闭症风险基因集中的变异负荷更高；合并精神分裂症的患者，在精神分裂症风险基因集中的变异负荷更高。

研究还探讨了常见遗传变异和罕见遗传变异在ADHD风险中的联合作用。结果显示，两者对疾病风险的影响是叠加的。

也就是说，一个既携带高风险常见变异组合（多基因风险评分高），又携带罕见有害变异的个体，其患ADHD的可能性最高。

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09702-8.

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