免疫检查点阻断（ICB）疗法深刻改变了多种肿瘤的治疗格局，但在前列腺癌等典型“免疫冷肿瘤”中，其临床响应率仍不足5%。理论上，放疗可通过诱导DNA损伤，促使胞质DNA积累并激活cGAS–STING通路，从而增强抗肿瘤免疫应答。然而，多项前列腺癌临床试验显示，放疗联合免疫治疗的疗效并不理想，提示“DNA损伤如何转化为有效免疫应答”这一关键环节仍存在重要机制盲区。
2026年1月8日，西安交通大学第一附属医院李磊/马坚/高杨在 Cancer Cell 上发表了题为Ubiquitination-directed cytosolic DNA degradation governs cGAS-STING-mediated immune response to DNA damage的研究论文。该研究系统揭示了蛋白泛素化调控网络在DNA损伤–免疫应答轴中的关键作用，发现肿瘤细胞通过调控胞质DNA外切酶TREX1的稳定性，主动削弱放疗诱导的先天免疫激活，为放疗联合免疫治疗耐药提供了新的分子机制解释，并提出靶向USP7作为潜在的治疗增效策略。
临床样本中高TMB却低免疫浸润的“悖论”现象
肿瘤突变负荷（TMB）通常被认为与免疫治疗疗效正相关。然而，研究团队在分析TCGA泛癌种数据及临床样本时发现，在前列腺癌和子宫内膜癌中，虽然同源重组修复（HR）基因突变普遍伴随高TMB和高免疫细胞浸润，但SPOP基因突变患者却呈现出“TMB升高而CD8⁺ T细胞浸润显著降低”的反常现象。这一“悖论”提示，SPOP突变可能在DNA损伤向免疫激活信号传递过程中发挥了关键的抑制作用。
胞质DNA丰富是DNA损伤激活先天免疫的决定性因素
机制研究表明，肿瘤相关的SPOP突变显著加快了DNA损伤后胞质双链DNA（dsDNA）的清除速度，导致cGAS–STING通路无法被有效激活。其分子基础在于：在正常情况下，E3泛素连接酶SPOP可特异性识别并泛素化降解胞质DNA外切酶TREX1，从而限制TREX1水平，允许胞质DNA积累并触发免疫信号；而在SPOP突变肿瘤中，这一降解过程受阻，TREX1异常稳定，加速了放疗诱导胞质dsDNA的降解。值得注意的是，即便在SPOP未突变的患者中，USP7的高表达同样可通过去泛素化作用稳定TREX1，达到与SPOP突变类似的免疫抑制效果。这一发现揭示了SPOP–USP7–TREX1轴在调控胞质DNA稳态和先天免疫激活中的核心作用。
靶向USP7可显著增强放射免疫治疗效果
在临床相关性分析中，研究团队对宫颈癌患者队列进行检测发现，USP7高表达与TREX1蛋白水平显著正相关，并伴随放化疗后cGAS–STING信号激活不足、免疫细胞浸润降低、治疗反应不佳及预后不良。在多种前列腺癌小鼠模型中，研究者进一步证实，小分子USP7抑制剂能够降低TREX1水平，恢复放疗诱导的胞质DNA积累和cGAS–STING信号激活，从而显著增强放疗联合免疫治疗的抗肿瘤效果。
总结
该研究揭示了肿瘤细胞通过调控胞质dsDNA丰度主动“钝化”DNA损伤免疫信号的新机制，阐明了SPOP突变和USP7过表达如何通过稳定TREX1抑制cGAS–STING通路，为部分肿瘤中放疗联合免疫治疗失效提供了重要解释。同时，研究提出靶向USP7作为放射免疫治疗增效策略的潜在可行性。
西安交大一附院李磊教授，马坚教授，高杨教授为本文的共同通讯作者。西安交大一附院李蕾博士，叶琦博士和马瑾璐教授为本文的共同第一作者。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.013
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