医药合成生物制造

原文发表于《科技导报》2025 年第23 期 《 医药合成生物制造 》

中国医药工业发展取得巨大进步，但也面临技术革新和产业升级的重大挑战。《科技导报》邀请中国工程院院士郑裕国团队撰文，文章综述了合成生物制造技术体系，重点剖析了其显著优势。详细阐述了合成生物制造的创新应用、实践进展，以及存在的关键问题，并最终提出具体建议。

医药产业面向国家重大需求，面向人民生命健康，直接关系国计民生，是衡量一个国家科技创新能力和综合国力的重要标志之一。经过数十年的快速发展，中国已成为全球最大的医药生产基地。合成生物制造作为一种颠覆性前沿技术，正逐渐成为驱动医药工业变革的“绿色动力”，催生新产业、创建新模式、形成新动能，实现从资源分子向功能分子、再向功能产品的精准转化，更大程度发挥原子经济性。

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合成生物制造及其优势

合成生物制造是以多学科交叉融合为手段，改造或创造具有特定功能的生物体或其组分，通过过程和系统强化实现物质的高效合成与精准转化，再造产品大规模生产流程，创造经济价值和社会效益的未来产业。

合成生物制造正成为先进制造业的核心构成，对塑造新发展格局具有重要意义。以工业催化剂为例，以可再生、可降解的蛋白质为生物催化剂替代化学催化剂，既实现催化剂原料的替代，又实现绿色低碳生产。此外，通过构建高效细胞工厂，可实现复杂化合物的精准合成与规模化生产。

药品作为调节生理机能的特殊商品，在预防、治疗、诊断人类疾病中发挥着不可替代的作用。合成生物制造既能为创新药研发注入强劲动力，又能推动仿制药产业提质降价。

• 在创新药领域，合成生物制造具备更精准的靶向性和更强的生理活性，为恶性肿瘤、自身免疫性疾病等重大疾病的治疗带来新突破。

• 而在仿制药领域，合成生物制造不仅能严格控制产品纯度和杂质含量，确保仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性，还能摆脱对昂贵化学原料和复杂反应条件的依赖，大幅降低生产成本。

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医药的合成生物制造

2.1 化学药的合成生物制造

2.1.1 生物催化合成医药化学品

合成生物制造通过药物合成途径设计、催化剂筛选和适应性改造、催化体系构建调控，实现药物的高效合成（图1）。相较于传统化学合成，合成生物制造利用酶高度化学、区域和立体选择性，能够突破复杂分子精准合成、手性中心精准构筑等技术瓶颈，为众多复杂结构药物的规模化生产提供了可行路径。

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图1 化学药的合成生物制造

在酶的精准调控方面，借助人工智能（AI）辅助的理性设计，可突破传统方法仅对酶分子结构进行微小扰动的局限，显著提升酶的催化效率、选择性、稳定性等催化属性。在催化剂固定化领域，新型载体材料与固定化工艺的结合，不仅解决了游离酶回收难、稳定性差的问题，更实现了酶的重复利用与反应体系的连续化操作，大幅降低了工业化应用成本。而在催化过程智能控制方面，耦合生物传感器与自动化反应装置的动态调控系统，可实时监测底物消耗、产物生成及关键代谢物浓度，优化催化过程。这些技术突破持续拓展着生物催化的应用边界，为其在医药合成领域的规模化、精准化应用奠定了坚实基础。

γ−氨基丁酸（GABA）类药物能够跨越血脑屏障，是治疗神经退行性疾病的重大品种。基于有机逆合成分析，构建了腈水解酶区域、立体选择性水解2−取代丁二腈及催化加氢合成GABA类药物的新路线。未反应的底物异构体通过原位消旋实现动态动力学拆分，打破动力学拆分理论产率仅有50%的局限，显示出巨大的工业化潜力。

近年来，多酶级联催化通过酶元件创制、多酶复合体设计与组装调控构建崭新的医药化学品人工生物合成途径。与酶催化或全细胞催化相比，多酶级联合成既规避了细胞内复杂代谢网络的干扰，又实现了多步反应的连续转化，为高附加值药物分子的绿色合成提供了途径。

2.1.2 微生物细胞工厂合成医药化学品

微细胞工厂构建通过基因编辑、代谢网络重构、调控元件优化等手段，对微生物进行定向改造，使其成为可高效合成目标医药化学品的微型生产单元。进一步通过强化目标产物合成关键酶、解除代谢抑制、消除副产物分流等，实现医药化学品的从头合成或半合成，从而突破传统提取法对天然资源的依赖及化学合成法的工艺局限（图2）。

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图2 微生物药物的合成生物制造

在全细胞精准模型构建方面，已实现对底盘细胞代谢网络的动态模拟与定量预测。通过构建包含上千个代谢反应的全细胞数学模型，可指导关键节点酶的表达强度调控与代谢流定向分配。大片段基因编辑技术的成熟则大幅提升了细胞工厂的构建效率，解决了传统方法在复杂通路组装中的效率局限。细胞适应性进化驱动细胞在长期传代中积累有益突变，从而增强其工业适配性。以上技术推动微细胞工厂从“可合成”向“高效合成、稳定生产”跨越，为医药化学品的工业化放大提供了关键技术保障。

以抗肿瘤药物紫杉醇的合成为例，研究者以酿酒酵母为底盘细胞，成功重构了紫杉醇的完整生物合成通路。在此基础上，通过耦合甲基转移酶等关键酶的定向改造，实现了紫杉醇侧链的胞内修饰，构建完整的紫杉醇合成体系，大幅缩短生产周期，降低了对珍稀植物资源的依赖。

两性霉素是由结节链霉菌产生的一种多烯大环内酯类抗生素，具有重要的广谱抗真菌作用，广泛用于全身性真菌感染的治疗。研究者建立了两性霉素B抑菌圈高通量筛选方法，筛选到两性霉素B合成显著提升的结节链霉菌，并通过定量表达和定点改造关键合成酶，完全消除副产物两性霉素A的合成。

2.2 现代中药的合成生物制造

中药是中国独具特色的医药卫生资源。合成生物制造基于培养条件模拟和多组学分析，明确灵芝、冬虫夏草、茯苓等中药生产菌株遗传背景、代谢特征，发挥液体深层发酵等技术优势，实现中药的现代化高效生产。

发酵调控作为合成生物制造工业化生产的核心支撑技术，是指通过对发酵过程关键参数的动态监测与系统优化，以实现细胞工厂高效、稳定生产目标产物的技术体系。研究者开发了红外在线传感、拉曼光谱在线监测等先进检测技术，推动动态精准调控策略的实施。此外，过程机理模型的建立实现了对代谢产物合成规律的深度解析。以上技术不仅显著降低了发酵过程的能耗、物耗，更打破了传统经验化放大技术的效率瓶颈，为中药的工业化量产提供了高效、稳定的工程化解决方案。

冬虫夏草作为传统名贵中药材，对温度、湿度、含氧量等因素有特殊要求。研究者基于微生物生长、形态、代谢特征分析，分离得到的中国被毛孢（

Hirsutella sinensis

复方丹参制剂是治疗冠心病和心绞痛的常用中药复方，主要由丹参、三七和冰片组成。研究者通过对中药活性成分异源合成，首次在单一酿酒酵母细胞中并行重构了三七皂苷前体原人参二醇、丹参酮前体次丹参酮二烯以及冰片这3类不同物种来源的代谢途径，构建了“复方丹参酵母1.0”。通过构建的萜类合酶筛选框架，实现了关键合成元件的挖掘与适配。该工作首次实现了跨物种、多组分中药复方的合成生物学仿生合成，为中药复方的绿色智能制造与资源可持续利用奠定了技术基础。

2.3 大分子药物的合成生物制造

通过理性设计基因序列，可对抗体、多肽等大分子的靶向结构域进行定向改造，结合重组蛋白的翻译后修饰，可提高大分子药的特异性和靶向性，利用CRISPR−Cas9等技术可精准改造宿主细胞的代谢通路，快速构建高产工程菌株或细胞系，实现目标产物的高效、稳定表达。

胰高血糖素样肽−1（GLP−1）受体激动剂多肽药物在治疗II型糖尿病中具有重要应用，可以解除和控制糖尿病患者经常出现的低血糖、高血压、体重失控等病症。通过基因编辑技术，可将宿主细胞中GLP−1多肽的表达量提升数倍。同时，利用合成生物学构建的新型宿主细胞，可有效规避多肽被蛋白酶降解的问题。通过基因敲除技术，确保GLP−1多肽在细胞内稳定表达与积累。

重组人胰岛素是治疗糖尿病的关键药物，可以通过多种途径降低血糖，为糖尿病患者维持正常代谢提供关键支持。研究者开发了基于荧光假单胞菌的新型微生物细胞工厂来合成胰岛素，实现了目标蛋白的高效可溶性表达，显著减少了传统系统中常见的包涵体形成问题。该工艺成功证明了荧光假单胞菌作为工业化生产胰岛素和其他复杂重组蛋白平台的巨大潜力与优势。

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结论与展望

合成生物制造通过生物催化、多酶级联、细胞工厂构建及微生物发酵等核心技术的创新应用，已在医药化学品合成领域展现出显著优势，为医药产业绿色化、高效化、可持续化发展提供了核心驱动力，强有力地推动了医药产业的转型升级。展望未来：

• 一方面，随着AI辅助设计、高通量筛选、动态代谢调控等技术的深度融合，酶的催化效率、细胞工厂的产物合成能力将持续突破，推动更多高难度医药化学品实现工业化生产；

• 另一方面，跨学科交叉融合将加速实验室创新向产业级应用的转化，进一步降低生产成本、提升产品质量。合成生物制造将重塑医药产业格局，为人类健康事业与可持续发展贡献更大力量。

本文作者：汤晓玲、高炬灿、郑仁朝、郑裕国

作者简介：汤晓玲，浙江工业大学生物工程学院、绿色化学合成与转化技术全国重点实验室，教授，研究方向为生物催化转化；郑裕国（通信作者），浙江工业大学生物工程学院、绿色化学合成与转化技术全国重点实验室，教授，中国工程院院士，研究方向为医药、农药和营养化学品生物制造工程技术创新。

文章来 源 ： 汤晓玲, 高炬灿, 郑仁朝, 等. 医药合成生物制造[J]. 科技导报, 2025, 43(23): 33−39 .

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