每年造成数十万致命脑病！新研究：针对这类真菌，应对策略终于找到了

当下，真菌感染是威胁人类健康的重要因素之一。相关文献数据显示，全球每年有超过10亿人受到真菌感染的影响，直接导致约250万人死亡，其致死人数甚至超过了结核病和疟疾。世界卫生组织（WHO）已将多种耐药真菌列为“紧迫威胁”，其中，能引发致命性脑膜炎的新生隐球菌（

Cryptococcus neoformans

目前临床使用的抗真菌药主要有三大类，但存在一定局限性：例如两性霉素B的毒性大，副作用较为明显；唑类药物则易产生耐药性；而最新一代的棘白菌素类药物——卡泊芬净对新生隐球菌效果非常有限。为了应对日益严峻的真菌感染，科学家还在寻找全新的抗真菌策略。

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图片来源：123RF

最近，一项发表于《细胞》杂志上的研究带来了新进展。研究发现了一种名为丁内酯醇A（butyrolactol A）的天然产物，它能巧妙地瓦解真菌的耐药防线。同时，该分子可以与卡泊芬净产生协同作用，杀死那些单独药物无法消灭的真菌。

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研究中，作者建立了一个包含约4000种微生物天然产物的提取物库，并设计了一个巧妙的筛选实验：他们首先在新生隐球菌环境中添加了卡泊芬净，但并不足以杀灭真菌。随后，挑选出那些加入后能抑制真菌生长的化合物。最终，一种从链霉菌中分离出来的化合物脱颖而出，它就是丁内酯醇A。

当它与卡泊芬净组合时，能在短时间内完全清除真菌细胞，并且治疗效果持久，可以防止真菌“死灰复燃”。在感染了真菌的线虫模型中，这种组合疗法也显著提高了宿主的生存率，并大幅降低了组织中的真菌负荷。

此外，丁内酯醇A对另一种耐药真菌——耳念珠菌同样有效。在模拟耳念珠菌皮肤定植的小鼠模型中，局部联合使用低剂量的丁内酯醇A和卡泊芬净，能显著减少皮肤上的真菌载量，并且不会产生明显毒性。这为治疗浅表真菌感染提供了全新思路。

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▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

但丁内酯醇A是如何做到这一切的？

研究者发现，它精准地找到了真菌的一个巨大弱点——磷脂翻转酶。该酶负责将特定的磷脂分子从膜外侧翻转到内侧，维持着内外层磷脂成分的不对称性，这对细胞的功能和生存至关重要。而丁内酯醇A能完美地结合到这个酶的蛋白复合体中，使磷脂翻转酶的运转受损。

随后，一系列的连锁反应发生，例如磷脂运输中断，导致细胞膜不对称性被破坏，膜结构变得不稳定；囊泡运输和细胞内物质转运过程被严重扰乱；与膜功能紧密相关的肌动蛋白细胞骨架也出现异常分布。这些变化使得原本被细胞膜排除在外的卡泊芬净可以顺利进入真菌细胞内部，发挥杀菌作用。

研究还发现，与传统的多烯类药物（如两性霉素B）相比，丁内酯醇A展现出了更高的选择性。它对多种人类细胞系的毒性远低于两性霉素B，溶血性也更低。这为克服耐药真菌提供了一种安全且有效的潜在策略。

参考资料：

[1] Butyrolactol A enhances caspofungin efficacy via flippase inhibition in drug-resistant fungi. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.036

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