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感冒发烧、尿路感染、呼吸道感染……生活里遇到细菌作祟，口服抗生素总能帮我们击退病菌。但很多人都有过这样的体验：药吃下去，感染慢慢好了，腹泻、腹胀却找上门来。这背后藏着抗生素的“双刃剑”效应，未被身体吸收的药物会直达大肠，破坏肠道里的菌群平衡，轻则肠胃不适，重则诱发代谢异常、机会性感染等隐患。

更棘手的是，多数口服抗生素吸收效率不高，得靠大剂量给药才能起效，这不仅加重身体负担，还容易催生耐药菌。如何让抗生素既精准杀菌，又不伤害肠道？西南大学药学院罗雷团队的最新研究，给出了兼顾疗效与安全的答案。这项发表在Nature Communications的成果，用牛奶外泌体和脂质体打造出“智能递送系统”，让口服抗生素实现“高效吸收+肠道保护”双重目标。

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口服抗生素是治疗细菌感染的基石，但临床应用中面临两大关键难题：一方面，多数抗生素口服生物利用度低，需大剂量给药才能达到治疗效果，不仅加重机体负担，还易诱导耐药菌产生；另一方面，未被吸收的抗生素会到达盲肠和结肠，破坏肠道菌群平衡，引发腹泻、过敏反应、代谢综合征等一系列不良反应。罗雷团队研发的牛奶外泌体与脂质体杂合囊泡递送系统，精准解决了这两大痛点，为优化抗生素治疗提供了全新思路。

精准设计 稳定高载

研究团队将牛奶外泌体与脂质体整合，构建出独特的杂合囊泡。通过聚乙二醇亲水性修饰，这款囊泡能轻松穿透肠道黏液层屏障；同时借助牛奶外泌体表面蛋白，与肠道上皮细胞高表达的新生儿Fc受体和肽转运体1特异性结合，实现对近端小肠的精准靶向。

表征结果显示，杂合囊泡粒径均匀，约132.9纳米，在模拟胃液、肠液中以及4℃、-80℃储存条件下都能保持结构稳定。更关键的是，它的载药能力大幅提升，以头孢地尼为例，包封率从天然牛奶外泌体的11.29%跃升至56.02%，对阿莫西林、利福平、环丙沙星等7种不同类型抗生素也都表现出高效包封效果。

图1 牛奶外泌体脂质体杂合囊泡口服递送抗生素的示意图
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图1 牛奶外泌体脂质体杂合囊泡口服递送抗生素的示意图

靶向吸收 小肠高效转运

体内外实验证实，杂合囊泡的黏液穿透能力是天然牛奶外泌体的1.6倍。在肠道上皮细胞模型中，它的细胞内吞效率是脂质体的2.7倍、天然牛奶外泌体的1.7倍，且基底外侧胞吐效率显著提高，呈现“易进易出”的高效转运特性。

体内分布实验显示，杂合囊泡在近端小肠的吸收信号强度明显高于脂质体和天然牛奶外泌体，而在大肠的残留量大幅减少。通过抑制剂干预实验进一步证实，这种靶向吸收依赖于新生儿Fc受体和肽转运体1介导的转运机制，确保药物在吸收效率最高的近端小肠被充分摄取。

图2 杂合囊泡增强近端小肠吸收
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图2 杂合囊泡增强近端小肠吸收

疗效升级 高效清感染

药代动力学研究表明，负载头孢地尼的杂合囊泡口服后，血清药物浓度持续维持在较高水平，生物利用度达到游离头孢地尼的3.24倍，且药物呈现缓慢持续释放特征，延长了治疗窗口。

在肺炎克雷伯菌诱导的肺部感染模型中，杂合囊泡治疗组小鼠存活率达88%，远高于游离头孢地尼组的50%。同时，肺部细菌载量最低，炎症因子水平显著降低，肺组织损伤明显减轻。在菌血症模型中，杂合囊泡同样表现出色，使小鼠存活率从12.5%提升至62.5%，肝脾组织的炎症损伤也得到有效缓解。

图3 负载头孢地尼的杂合囊泡有效清除肺部肺炎克雷伯菌感染
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图3 负载头孢地尼的杂合囊泡有效清除肺部肺炎克雷伯菌感染

肠道保护 稳菌群降风险

16S核糖体RNA测序结果显示，游离头孢地尼会导致肠道菌群多样性大幅下降，拟杆菌门、厚壁菌门丰度减少，变形菌门丰度升高。而杂合囊泡治疗组能有效维持肠道菌群稳态，菌群组成更接近生理状态，恢复速度也更快。

这种菌群保护作用带来了切实的临床价值：在高脂饮食诱导的肥胖模型中，杂合囊泡组小鼠体重增长温和，血糖耐受正常，肝脏胆固醇积累和脂肪变性减轻；在大肠杆菌肠道感染模型中，杂合囊泡预处理的小鼠对病原体的抵抗力与未使用抗生素的对照组相当，结肠组织几乎没有明显病理损伤，而游离头孢地尼预处理组则表现出明显的感染易感性。

图4 杂合囊泡递送系统对抗生素诱导的微生物失衡具有保护作用
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图4 杂合囊泡递送系统对抗生素诱导的微生物失衡具有保护作用
图5 杂合囊泡介导的抗生素递送降低大肠杆菌相关的菌群失调性感染
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图5 杂合囊泡介导的抗生素递送降低大肠杆菌相关的菌群失调性感染

这项研究的突破之处，在于实现了“高效吸收”与“肠道保护”的双重目标。杂合囊泡递送系统不仅让抗生素的口服生物利用度大幅提升，减少了耐药菌产生的风险，还避免了肠道菌群失调引发的一系列并发症，这对儿童、老年人等肠道菌群脆弱的人群来说，意义尤为重大。

更值得关注的是，该系统并非只针对某一种抗生素，而是对多种类型抗生素都有效。未来，它还可能拓展应用到其他吸收受限或易导致肠道菌群失调的口服药物中，为口服药物递送技术提供通用解决方案。

随着这项技术的进一步优化和临床转化，未来口服抗生素有望实现“低剂量、高效率、少损伤”的治疗效果，不仅能提升感染治疗的临床疗效，还能降低医疗成本和不良反应风险，为更多患者带来福音。这项研究，标志着口服抗生素治疗进入精准递送、安全高效的新阶段。

参考文献：

Yu Y, Xu Y, Yu Z, et al. Engineered vesicles enhance oral antibiotic absorption in proximal small intestine and mitigate gut dysbiosis. Nat Commun. Published online December 25, 2025. doi:10.1038/s41467-025-68082-9

撰文 | 生物谷

编辑 | 阿拉斯加宝

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