如何让抗癌T细胞保持持久“战斗力”，是当前免疫治疗领域的世界性难题。肿瘤微环境中的T细胞常因“耗竭”而功能丧失，同时伴随细胞能量工厂“线粒体”的功能失调，导致疗效有限。长期以来，科学家们主要从基因调控层面寻找解决方案，而对蛋白质层面的“开关”调控机制知之甚少。
北京时间2026年1月14日，国际顶级学术期刊《自然》在线发表了由苏州系统医学研究所李贵登研究员、美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心Philip D. Greenberg教授作为共同通讯作者的重要研究成果，题为《泛素连接酶KLHL6驱动对CD8+ T细胞功能障碍的抵抗》。该研究首次揭示了一个名为KLHL6的关键蛋白，能够像“双重刹车”一样，同时阻止T细胞的耗竭进程并修复其能量代谢，为开发新一代免疫疗法提供了全新靶点。
研究人员首先运用智能计算分析，在海量数据中锁定了一批可能与T细胞功能衰退相关的候选基因。随后，他们在活体肿瘤模型中进行了精确的基因筛选，最终发现KLHL6蛋白的缺失会同时加剧T细胞的耗竭程度和线粒体损伤。失去KLHL6的T细胞战斗力大减，在肿瘤中难以存活和增殖，清除癌细胞的能力显著下降。
那么，KLHL6是如何发挥保护作用的呢？研究团队进一步揭示了两条并行的工作机制。首先，KLHL6能够给一个驱动细胞耗竭的核心“开关”——名为TOX的蛋白质——贴上降解标签，促使它被细胞清理掉，从而延缓T细胞向功能丧失的终末状态演变。其次，KLHL6还能抑制另一个导致线粒体过度分裂的“破坏分子”PGAM5，保障细胞的能量供应稳定。这两个作用通路相对独立，共同维系了T细胞的健康与活力。
在动物实验中，研究人员将过量表达KLHL6的T细胞回输到患癌小鼠体内，取得了显著效果。这些经过“强化”的T细胞在肿瘤中数量更多、存活更久，产生抗肿瘤细胞因子的能力更强。更重要的是，它们能更长时间地保持“年轻有潜力”的状态，而不是迅速耗竭。在模拟慢性病毒感染和针对人类肿瘤的模型中，KLHL6的增强表达同样大幅提升了T细胞的持久战斗力与治疗效果。
这项研究不仅从全新角度揭示了T细胞功能障碍的核心调控机制，更发现了一个极具临床应用潜力的多功能靶点。未来，科学家们有望通过基因工程技术或开发新型药物来调控KLHL6，从而“双管齐下”地解放T细胞的潜力，为突破实体瘤治疗瓶颈、造福更多癌症患者带来充满希望的新方向。
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