过去几年，以嵌合抗原受体（CARs）为基础的T细胞治疗（CAR-T），在血液瘤领域展示了巨大潜力。然而，CAR-T疗法潜在的细胞因子风暴（CRS）、神经毒性等副作用，以及对实体瘤疗效不佳的局限性，让科学家们不断探索更优方案。

近几年，自然杀伤细胞（NK）成为下一个被基因工程改造的对象。作为一种天然免疫细胞，NK细胞处于抗肿瘤的第一道防线，其具有与T细胞完全不同的靶细胞识别方式，无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。与CAR-T疗法相比，NK细胞可从脐带血、外周血、诱导多能干细胞（iPSC）或NK细胞系（如NK-92）规模化获取，制备为“现货型”产品，缩短治疗周期的同时，降低治疗成本，显著提升患者可及性。

此外，由于CAR-NK较低的细胞因子输出和有限的体内增殖，其CRS和神经毒性发生率低得多。而且NK细胞不需要严格的HLA（人白细胞抗原）匹配，没有引起移植物抗宿主病（GvHD）的可能，而后者CAR-T疗法的一种重要风险。因此，NK细胞（天然的和工程化的）在这些维度上可以说是T细胞更安全、更“友好”的替代品。

在这里，我们从CAR-NK疗法的全球研发格局、面临的重大挑战及未来发展方向等维度，为这一前沿领域提供全景视角。

Biotech、MNC同台竞技，三大阵营并立。随着CAR-NK细胞疗法的临床价值凸显，目前市场已呈现出生物技术公司领跑、MNC通过合作与并购快速切入的局面。

第一阵营：专注NK平台的生物技术先锋

这类公司通常拥有自研的核心技术平台，是推动CAR-NK发展的主要引擎。

Fate Therapeutics可以说是CAR-NK的先驱，其主要技术路线为通过对iPSC进行基因编辑，筛选出可以分化成T细胞和NK细胞的iPSC细胞系，基于这种iPSC技术平台，Fate的研发管线涉及CAR-T、CAR-NK等。

核心产品FT596是一款经过多重工程修饰、由iPSC衍生的CD19导向的CAR-NK疗法，在2025年初完成了在B细胞淋巴瘤治疗中的I期临床试验。结果显示，FT596作为单药或与利妥昔单抗（Rituxan）联合使用，在复发或难治性B细胞淋巴瘤患者中表现出良好的耐受性，并引发了深度且持久的反应。在联合治疗组中，所有患者的客观缓解率（ORR）为54%；其中，完全缓解（CR）率为37%；部分缓解（PR）率为18%。在特定亚组中，如滤泡性淋巴瘤患者的ORR达100%。

CAR-NK领域的另一先驱公司——Nkarta，其核心产品NKX019是一种同种异体、靶向CD19的CAR-NK疗法，在治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的临床试验中，在更高剂量组的６名患者中，有３名患者达到CR。此外，Nkarta还于2025年5月开展了一项NKX019治疗重症肌无力（MG）临床试验的招募。

该公司另一款产品NKX101靶向肿瘤细胞表面的NKG2D配体，该配体在肿瘤细胞中过度表达。在治疗复发难治性急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的临床试验中，接受更高剂量NKX101的3剂治疗方案中的5名AML患者，有3名获得CR。

第二阵营：大型跨国药企

国际层面，处于CAR-NK第二阵营的为大型跨国药企，他们通过资本与合作快速切入赛道，降低自研风险。

早在2018年，默沙东就与Dragonfly Therapeutics达成合作，基于Dragonfly公司独有的技术平台TriNKET，来研发肿瘤免疫疗法，合作金额高达6.95亿美元。

Dragonfly独有的TriNKET技术平台，可连接NK细胞与肿瘤细胞表面的蛋白，进而激活NK细胞，使其直接攻击肿瘤细胞或协助T细胞和B细胞进行抗癌免疫反应。

此后，吉利德、BMS均与Dragonfly达成合作，旨在推进NK细胞疗法用于肿瘤学和炎症适应症的进展。

赛诺菲更是直接收购了NK细胞疗法公司Kiadis。该公司具有PM21（纳米颗粒技术）和FC21（细胞饲养技术）技术平台。PM21能够将刺激NK细胞增殖和激活的配体附着在纳米颗粒上，刺激NK细胞迅速扩增。FC21生产的K-NK细胞，和PM21技术生产的K-NK细胞之间具有相似性。为此，赛诺菲付出了1750万欧元预付款和8.75亿欧元里程碑付款，外加特许权使用费。不过Kiadis公司已于2024年被关闭。

第三阵营：中国创新力量

国内方面，在CAR-NK领域布局进度靠前的生物技术公司有恩瑞恺诺、先博生物、阿思科力、博生吉、英百瑞、启函生物、荣谷生物等。

2025年11月，恩瑞恺诺联合上海长海医院研发团队在《柳叶刀》发表重磅研究成果，旗下通用型CD19 CAR-NK疗法KN5501，在中重度系统性红斑狼疮（SLE）患者中带来了长期深度缓解。临床数据显示，治疗后6个月，所有患者病情均得到有效控制；在随访超过1年的9名患者中，67%持续保持CR或低活动度，且无一例复发。

先博生物的SNC103也是一款通用型异体CD19 CAR-NK疗法，2025年6月，公司宣布SNC103在治疗复发难治性SLE患者中实现了快速深度缓解，并展示出卓越的安全性。

阿思科力则布局了多款CAR-NK疗法：ASC101、103、113等，均为工程化ROBO1 CAR-NK细胞药物，拟开发适应症为乳腺癌、肠癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤。

博生吉创新性地开发出了CAR-T/NK产品LV009，该产品实现了对静息态T细胞与NK细胞的高效转染，可同步生成靶向CD19的CAR-T与CAR-NK细胞，有望为B细胞恶性肿瘤治疗带来颠覆性突破。

各环节均有挑战

尽管CAR-NK疗法受到广泛关注，但其研发之路充满了荆棘。2024年，赛诺菲重金收购的Kiadis，因迟迟未见到临床试验成功的曙光，被迫关闭。CAR-NK细胞领头羊Fate近年来的股价更是呈现过山车般的低落走势，不得不砍管线，裁员。

诚然，任何一项新技术的发展，挫折与坎坷是常态，纵然当下NK细胞疗法研发仍在如火如荼地开展，我们也要看清其面临的挑战。

首先是规模化制造的挑战：一方面是转导效率低。与T细胞相比，NK细胞对传统病毒转导（如慢病毒）更抗拒，非病毒转导（如电穿孔）则可能影响细胞活力和功能。另一方面是冻存与复苏后会有损失。冻存过程会导致NK细胞活性和功能显著下降，影响“现货型”产品的稳定性和效力。

其次是基因工程改造的复杂性：为提高疗效，CAR-NK常需在插入CAR的同时，敲入增强基因（如IL-15），敲除抑制基因（如TGF-β受体、检查点分子）。这需要高效且安全的基因编辑平台，技术复杂度和监管要求更高。

最后是肿瘤微环境的抑制：实体瘤具有致密的基质和异常血管，阻碍NK细胞浸润。同时，缺氧、低pH、高浓度腺苷和乳酸代谢物直接抑制NK细胞代谢与功能。此外，还有靶点选择的困境，例如肿瘤特异性抗原稀缺难题，多数实体瘤靶点为肿瘤相关抗原，在正常组织有低水平表达，存在“脱靶毒性”风险。而且与血液瘤相比，实体瘤的靶抗原表达更不均匀，且易在免疫压力下下调或丢失。

在商业化方面，CAR-NK如何在与CAR-T疗法、双抗等成熟疗法的竞争中明确其定价和市场定位，是一大挑战。

未来突破方向

首先可通过工程化改造提升性能，如表达膜结合型IL-15/21、趋化因子受体（CXCR）、敲除抑制性受体等，打造“超级CAR-NK”。

其次开发新型递送系统，如优化非病毒载体、提高转导效率和安全性等，也可通过开发逻辑门控CAR、可调控开关等，提高安全性。

最后，可通过与抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒等联用，改造肿瘤微环境，达到协同增效目的。

显而易见，CAR-NK并不是一个好啃的市场，当前的研发竞赛，本质上是一场围绕细胞来源、工程化技术和靶点选择的立体竞赛。谁能在持久性、实体瘤浸润和规模化生产这三个核心瓶颈上取得突破，谁就将主导这个潜力巨大的治疗市场的未来。但毫无疑问的是，CAR-NK已成为继CAR-T之后最引人关注的工程细胞疗法。

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