近日，中南大学湘雅二医院内分泌与代谢性疾病国家临床医学研究中心李霞教授与赵斌教授团队在代谢领域权威期刊《自然·代谢》（Nature Metabolism，IF=20.8）发表研究论文《IL-21介导的T细胞与NK细胞在1型糖尿病缓解期的相互作用机制》（IL-21 mediates crosstalk between T cells and NK cells during the remission of type 1 diabetes），揭示了1型糖尿病缓解期关键免疫互作机制。中南大学湘雅二医院代谢内分泌科博士雷康、李新羽、钟婷为共同第一作者。
1型糖尿病（T1D）是一种以T细胞介导胰岛β细胞破坏为主要病理基础的自身免疫疾病。临床上，部分新发T1D患者在起病后可进入短暂的缓解期（“蜜月期”）：此阶段残余β细胞功能部分恢复，血糖控制改善，外源胰岛素需求下降。然而，该阶段的启动与维持机制仍未完全阐明，亦缺乏可有效诱导或延长蜜月期的干预手段，已成为T1D免疫治疗与精准干预亟待突破的关键瓶颈。
在团队前期发现致病性T细胞新亚群并阐明其介导1型糖尿病（T1D）进展与缓解机制的研究基础上，本研究进一步将视角拓展至先天免疫系统，系统解析了 CD161⁺CD4⁺ T细胞–IL-21–CD226⁺ NK细胞轴在T1D缓解过程中的关键作用。研究首次提出“辅助性T细胞—自然杀伤细胞轴向互作”的免疫调控模式，为深入理解T1D发病机制及探索靶向干预策略提供了新的思路与理论依据。
研究基于多组T1D临床样本，综合采用单细胞转录组测序、流式免疫表型分析与体外功能实验，并结合NOD小鼠模型开展多维度体内干预，系统解析了 “CD161⁺CD4⁺ T细胞–IL-21–CD226⁺ NK细胞” 这一关键免疫互作轴在T1D缓解期中的调控机制。研究发现，在T1D进展期， CD226⁺ NK细胞亚群显著扩增，呈现转录活性增强、葡萄糖代谢上调及细胞毒性增强等高度激活特征；而在缓解期，该亚群比例明显下降。与此同时，研究鉴定 CD161⁺CD4⁺ T细胞是IL-21的重要来源，其频率在缓解期同样降低，并与CD226⁺ NK细胞活化程度呈显著正相关。
进一步的体外研究表明，IL-21可通过激活PI3K–AKT–mTOR信号通路，增强CD226⁺ NK细胞的细胞毒性功能；在体内层面，小鼠实验进一步证实，阻断该互作轴的多个关键环节，包括使用 IL-21敲除（KO）小鼠、IL-21R Fc融合蛋白、mTOR抑制剂雷帕霉素或抗CD226单抗，均可有效延缓糖尿病发生，减少胰岛内CD226⁺ NK细胞浸润并缓解局部炎症反应。
本研究首次从“适应性免疫—先天免疫”协同调控的角度，揭示了T1D缓解期（“蜜月期”）免疫稳态重塑与耐受重建的关键机制，进一步加深了对蜜月期免疫学本质的认识。更为重要的是，研究明确了可干预的关键节点，为延长乃至人工诱导T1D缓解期提供了新的理论依据与潜在治疗靶点，具有明确的临床转化价值。
团队近年来聚焦1型糖尿病蜜月期的临床与免疫研究，系列研究成果发表在《自然.通讯》（Nature Communications）、《自身免疫杂志》（J of Autoimmunity）、《糖尿病学》（Diabetologia）、《临床内分泌与代谢杂志》（JCEM）等杂志。本研究与既往关于T1D免疫稳态调控的研究形成连续性与互补性，进一步将研究边界延伸至适应性免疫与固有免疫细胞互作层面的系统性解析，促进了T1D免疫调控网络的完善与整合。研究团队未来将围绕T细胞—NK细胞互作开展更深入、体系化的机制研究，并加速推进IL-21与CD226相关靶点的药物开发及临床转化探索。
潇湘晨报·晨视频记者刘畅 通讯员钟婷
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