肿瘤肺转移（ Pulmonary Metastasis ）是恶性肿瘤致死的主要原因之一，其病情凶险且预后较差。细胞免疫治疗（ Cell-based Immunotherapy ）作为近年来蓬勃发展的新兴疗法，在抗肿瘤转移领域备受关注并展现出广阔前景。然而，该疗法的临床转化应用长期受困于三大核心瓶颈：一是免疫治疗剂的非受控释放极易诱发免疫系统过度激活，产生 “ 细胞因子风暴 ” 及休克体征，导致严重的全身系统性毒性；二是细胞在体内的脱靶分布导致病灶区域疗效不足；三是宿主免疫排斥反应造成移植细胞存活期短。因此，如何攻克上述难题，在提升抗肿瘤疗效的同时确保治疗的安全性与长效性，成为当前该领域亟待解决的关键科学问题。
2025 年 1 月 14 日，郑州大学 陈 亚州 副研究员与国家纳米科学中心 聂广军 教授团队合作，在 Science Advances 上发表了题为
On-demand cancer immunotherapy via single-cell encapsulation of synthetic circuit–engineered cells的研究论文。针对现有免疫疗法的局限，该研究 开发了一种红 / 远红光调控的单细胞封装（ RL/FRL-EnE ）系统，实现了体内免疫应答的精准、可逆与长效操纵。该系统不仅有效攻克了细胞因子释放的时空控制难题，更利用单细胞封装技术显著增强了工程化细胞在肿瘤病灶的驻留时间与靶向富集效率，为恶性肿瘤的精准免疫治疗提供了极具潜力的创新策略。
首先，基于前期建立的 REDMAP 技术【1】， 研究团队 成功构建了一套具备 “ 感知 – 响应 ” 功能的智能细胞控制系统。该系统利用植物来源的光敏蛋白 ΔPhyA-PCB 作为核心元件： 在红光（ 660 nm ）激发下， ΔPhyA 能与 FHY1 蛋白发生异源二聚化，进而启动下游效应分子（包括 IFN ‑ γ 、 CD47 抗体及 IL ‑ 6 ）的高效表达；反之，在远红光（ 730 nm ）照射下，二聚体迅速解离，蛋白表达即时阻断。这种光控 “ 分子开关 ” 表现出优异的可逆性与稳定性，历经多轮光照循环仍能保持高效响应，从而实现了对免疫治疗剂释放过程的精准时空 “ 可控性 ” 。
随后，为解决工程化细胞体内循环时间短及靶向性差的难题，团队开发了一种创新的酶促原位聚合单细胞封装技术。利用 pH 响应性穿膜肽（ pHLIP ）在酸性微环境中插入细胞膜的特性，研究人员将辣根过氧化物酶（ HRP ）定向展示于细胞表面，催化多巴胺修饰的透明质酸（ HA-DA ）发生原位交联，在细胞外围构建出一层致密的纳米水凝胶 “ 铠甲 ” 。该 HA 凝胶壳层兼具双重功能：一方面，其能特异性识别并结合肿瘤细胞表面 高表达 的 CD44 受体，赋予工程细胞 “ 靶向 ” 肿瘤的能力；另一方面，其优异的半透性在保证氧气、营养物质及治疗性蛋白自由输送的同时，有效屏蔽了宿主免疫细胞的识别与攻击，显著延长了治疗细胞在体内的存活周期。
体内药效评估显示，在 4T1-luc 小鼠肺转移模型中，经红 / 远红光精准调控的单细胞封装治疗组展现出卓越的抗肿瘤转移效力。组织病理学分析证实，该治疗组肺部转移结节的数量显著减少；同时，肿瘤组织内 CD80⁺ 抗原提呈细胞与 CD8⁺ 杀伤性 T 细胞的浸润丰 度大幅提升。流式细胞术进一步揭示了微环境的重塑机制：该治疗体系有效逆转了肿瘤微环境的免疫抑制状态，显著下调了 M2 型巨噬细胞、髓源性抑制细胞（ MDSC ）及调节性 T 细胞（ Treg ）的比例，并同步上调了成熟树突状细胞与细胞毒性 T 细胞的丰度，促使免疫表型由 “ 促癌 ” 向 “ 抗癌 ” 方向发生根本性重塑。值得注意的是，相较于持续表达细胞因子的传统策略或未封装的工程化细胞，该智能系统在维持高效抗瘤活性的同时，未诱发明显的全身系统性毒性或血液学异常，成功实现了治疗 “ 有效性 ” 与 “ 安全性 ” 的完美解耦。
综上所述， 本研究通过合成生物学与纳米医学的跨学科融合，成功打造了一个可被远程操控的 “ 智能活体药厂 ” 。该闭环细胞治疗系统具备卓越的靶向驻留能力，能够根据外部指令在病灶局部按需合成并精准释放治疗性蛋白；同时，其光控开关优异的可逆性赋予了治疗过程即时 “ 刹车 ” 的能力，从而最大程度保障了安全性。 因此，该创新体系凭借其独特的 优势 ， 展现出突破现有细胞疗法应用瓶颈的巨大潜力，为肿瘤转移及相关疾病的治疗提 供 了 新的治疗策略与希望。
郑州大学 河南 先进技术研究院陈亚州副研究员 、国家纳米中心 聂广军 教授 为 论文共同 通讯作者。郑州大学 河南 先进技术研究院 硕士研究生 赵月和郑大一附属医院李锐为共同第一作者。 该研究也得到了华东师范大学叶海峰教授的帮助。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea3573
制版人： 十一
参考文献
1. Zhou Y, Kong D, Wang X, Yu G, Wu X, Guan N , et al. A small and highly sensitive red/far-red optogenetic switch for applications in mammals. Nature Biotechnology 2022 , 40(2) : 262-272.
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