疟疾：古老杀手的现代博弈，从青蒿素到新疫苗的突围战|免疫|寄生虫|疟原虫|疟疾|疫苗|青蒿素

摘要:2023 年全球新增 2.63 亿病例，撒哈拉以南非洲占比 94%。它凭借复杂的生命周期、狡猾的免疫逃逸和不断升级的耐药性，成为公共卫生的顽固难题。本文从疟疾的流行现状、疟原虫的 “生存智慧”、临床凶险表现、宿主攻防博弈，到青蒿素之后的新药与疫苗突破，用科研人的通俗视角拆解这场持续百年的 “人虫大战”，带大家看清疟疾的真面目与终结希望。

一、疟疾：至今仍在肆虐的 “古老杀手”

说到疟疾，很多人第一反应是青蒿素，但它从未真正远去。2023 年，全球 83 个疟疾流行国报告了 2.63 亿病例，56.9 万人因此死亡，其中大部分为非洲 5 岁以下儿童。

撒哈拉以南非洲是 “重灾区”，尼日利亚、刚果民主共和国等 5 国贡献了全球一半以上病例；东南亚则面临多重耐药的威胁，柬埔寨、泰国等地已出现对青蒿素部分耐药的疟原虫；中国虽已实现疟疾消除，但输入性病例仍需警惕。更麻烦的是，气候变化、新冠疫情打乱了防控节奏，导致部分地区病例反弹，这场战斗远未结束。

图1:疟疾的发展阶段

二、疟原虫的 “生存智慧”：基因组与生命周期

疟原虫能横行千年，全靠一套精密的“生存策略”。它的基因组紧凑却强大，不同种疟原虫（如最凶险的恶性疟原虫、会复发的间日疟原虫）基因组大小 18-30Mb，却藏着逃避宿主免疫、适应不同宿主环境的关键基因。

最让人头疼的是它的生命周期：按蚊叮咬时，子孢子潜入人体肝脏，繁殖 6-7 天后释放成千上万的裂殖子，“劫持” 红细胞疯狂增殖。更狡猾的是，它会通过抗原变异（比如 var 基因家族编码的 PfEMP1 蛋白）不断更换 “伪装”，让免疫系统防不胜防。做科研时发现，单细胞测序技术（scRNA-seq）揭露了疟原虫不同发育阶段的转录特征，为找到它的 “命门” 提供了线索。

图2：疟原虫的单细胞 RNA 测序分析

图3：恶性疟原虫的生命周期以及与寄生虫发育和分化相关已知调控蛋白

三、临床特征：从发热到脑型疟疾的凶险

疟疾的症状不止 “打摆子”，轻重取决于疟原虫种类和宿主免疫力。典型表现是周期性发热 —— 恶性疟原虫每 48 小时引发一次 “寒战 - 高热 - 出汗” 循环，这是因为它会同步破裂红细胞，释放大量毒素。

但凶险型疟疾才是真正的 “致命杀手”。脑型疟疾多见于儿童，疟原虫感染的红细胞会堵塞脑部微血管，导致昏迷、脑肿胀，死亡率极高；孕妇感染后可能引发胎盘疟疾，导致胎儿早产、低出生体重；还有急性呼吸窘迫综合征、严重贫血等并发症，稍有延误就可能危及生命。值得注意的是，间日疟原虫会在肝脏形成 “休眠体”，时隔数月甚至数年复发，让治疗更具挑战性。

图4：巨细胞病毒病的病理生理学

图5：疟疾所致急性肺损伤中健康肺泡与受损肺泡的比较

四、攻防战：宿主与疟原虫的博弈

疟原虫入侵人体的过程，就像一场精密的 “攻坚战”。它的裂殖子会通过唾液酸依赖或非依赖途径，利用 MSP1、EBA175 等蛋白识别红细胞表面受体，像“钥匙开锁”一样潜入细胞。

进入红细胞后，它还会“改造”宿主细胞 —— 降解血红蛋白获取营养，改变细胞力学特性，让其不易被脾脏清除。而宿主也不会坐以待毙：内皮细胞会激活炎症反应，试图清除感染，但疟原虫会通过 PfEMP1 蛋白与血管内皮受体结合，躲避免疫监视，还会形成“玫瑰花结” 聚集红细胞，加剧微血管堵塞。这场攻防战的结果，直接决定了病情的轻重。

图6：参与疟原虫（即恶性疟原虫）寄生虫侵袭红细胞的裂殖体蛋白质

图7：疟原虫侵入红细胞的机制

图8：内皮细胞激活以及疟原虫红细胞膜蛋白 1（PfEMP1）介导的异常红细胞的附着现象

五、免疫系统的 “反击”：为何有的人不易中招？

长期生活在疟疾流行区的人，往往会形成一定免疫力，这背后是免疫系统的 “持久战” 成果。先天免疫中，巨噬细胞、树突状细胞会快速识别疟原虫，分泌 TNF-α、IL-6 等细胞因子，启动炎症反应控制感染。

适应性免疫则更具针对性：CD8+ T 细胞能清除肝脏中的疟原虫，CD4+ T 细胞辅助 B 细胞产生特异性抗体，攻击疟原虫的表面抗原（如 CSP、MSP1）。但疟原虫的 “抗原变异” 总能避开免疫系统的识别，导致免疫力难以持久。最新研究发现，γδ T 细胞在感染中能分泌细胞因子，帮助控制病情，这为疫苗研发提供了新靶点。

图9:疟原虫感染过程中的免疫反应

六、治疗与挑战：青蒿素之后，我们还有什么？

青蒿素的发现是抗疟史上的里程碑，如今青蒿素联合疗法（ACT）仍是首选，但耐药性已成为最大威胁。恶性疟原虫的PfK13 基因突变会导致青蒿素清除延迟，这种耐药株已在东南亚扩散，非洲也出现了预警信号。

目前 FDA 批准的药物中，蒿甲醚 - 苯芴醇、阿托伐醌 - 氯胍、伯氨喹各有优劣：伯氨喹能清除休眠体，却可能引发 G6PD 缺乏者溶血；阿托伐醌 - 氯胍方便服用，但不适合孕妇。好消息是，新药正在涌现 —— 西伏帕林能破坏疟原虫黏附，伊马替尼（原本治癌症）可抑制疟原虫激酶，Cipargamin 能快速清除寄生虫；疫苗方面，RTS,S（Mosquirix）已获批，R21 疫苗 efficacy 达 75%，给防控带来新希望。