摘要：流感病毒的年度变异让传统季节性疫苗始终存在保护短板，株特异性强、生产周期长的问题一直困扰着疫苗研发领域。本文从保守抗原靶点新型抗原设计策略疫苗递送平台佐剂系统四个维度，梳理了通用流感疫苗的最新研究进展。发现多种技术的融合正在推动通用流感疫苗研发，而保守靶点的精准利用、抗原设计的创新以及递送平台的升级，成为突破现有疫苗局限的关键方向，不过目前仍有诸多免疫和工艺难题亟待解决。
一、流感防控的痛点：传统疫苗的先天不足
流感作为全球持续的公共卫生威胁，每年引发上亿感染病例，不同年龄段和地区的死亡率差异显著，还会造成巨额的社会经济损失。季节性流感疫苗是当下主要防控手段，却始终绕不开株特异性的问题。传统疫苗多依赖鸡胚生产，这个过程容易出现疫苗株突变，还会受供应链影响，加上病毒的抗原漂移，疫苗保护效率波动极大，20%到60%的保护率让防控效果大打折扣。其实，研发能实现广谱保护的通用流感疫苗，早已成为领域内的核心目标。
二、通用疫苗的核心：找准保守的抗原靶点
研发通用流感疫苗的关键，是锁定病毒上不轻易变异的保守抗原靶点，这也是实现广谱保护的基础。流感A、B型是人类季节性流感的主要元凶，HA、NA、M2e、NP、M1这几种蛋白，是目前研究最集中的靶点。HA茎区高度保守，能诱导广谱中和抗体，只是传统平台很难激发有效免疫；NA的酶活位点保守，黏膜接种能提升其保护效果；M2e仅23个氨基酸，稳定性差需载体辅助；NP和M1能激活交叉反应CTL，常被纳入多抗原方案。
图1 流感A型病毒（IAV）的病毒颗粒结构
三、抗原设计的创新：让免疫反应精准“命中”保守靶点
找到靶点后，如何设计抗原让免疫系统精准识别，是通用疫苗研发的重要环节。目前有四种主流的创新设计策略，各有特点也各有挑战。免疫聚焦策略通过改造HA，把免疫反应引向茎区，只是要兼顾靶点的天然构象并不容易；多抗原组合能拓宽保护范围，却可能出现免疫失衡的问题；COBRA策略借助生物信息学设计共识抗原，对既往毒株覆盖好，却难预测新的重配株；纳米颗粒平台能高密度展示抗原，提升免疫原性，只是颗粒大小和抗原排布的优化还需要反复试验。
四、疫苗递送平台：从传统升级到新一代的迭代
疫苗的递送平台直接影响免疫效果和生产效率，传统平台和新一代平台目前处于互补发展的状态。传统疫苗包括灭活、减毒活和重组蛋白疫苗，均已临床获批，鸡胚生产成本低但有局限，细胞培养和蛋白重组则能提升灵活性。新一代平台里，病毒载体疫苗能靶向免疫细胞，结合疫苗已在新冠中验证可行性；核酸疫苗生产快、可规模化，mRNA疫苗已进入III期临床，saRNA还在临床前研究。不同平台的特性、递送方式和研发阶段各有不同，具体见下表。
表1 流感疫苗研发中的传统及新型疫苗平台
而核酸疫苗的递送系统尤为关键，脂质纳米颗粒（LNPs）已临床获批，是mRNA疫苗的主流递送方式，脂质-聚合物杂化、外泌体等递送方式还在临床前研究，各有其独特的作用机制和特性，具体见下表。
表2 疫苗研发中核酸的不同递送方法
五、佐剂的加持：让疫苗的免疫效果再升级
疫苗里的佐剂看似不起眼，却是提升免疫反应的“好帮手”，能让免疫反应更强、更持久、更广谱。目前临床应用的佐剂有铝佐剂、乳剂佐剂和TLR激动剂佐剂，铝佐剂能增强体液免疫，乳剂佐剂可诱导Th1/Th2混合反应，TLR激动剂则能激活先天免疫，推动适应性免疫的产生。还有不少新型佐剂在研，比如甘露聚糖类、新型TLR3/5激动剂，这些佐剂的研发，能为不同抗原设计和递送平台匹配更合适的“搭档”，具体佐剂类型及应用见下表。
表3 流感疫苗中使用的佐剂系统
六、研发的挑战与未来：多技术融合是关键
通用流感疫苗的研发已经取得了不少亮眼的进展，保守靶点的挖掘、抗原设计的创新、递送平台的升级，每一步都在突破传统疫苗的局限。但坦白讲，目前仍有不少难题没解决，比如保守靶点的免疫优势性不足、难以诱导长效免疫、部分新平台的安全性还需验证，还有工艺上的规模化生产问题。我更愿意相信，未来的通用流感疫苗，不会依赖单一技术，而是结构生物学、计算设计、纳米技术的融合，把保守靶点、创新抗原和先进递送结合起来，才能真正实现对季节性和大流行流感毒株的广谱、持久保护。
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