编者按：“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，将有望特异性杀死癌细胞。当前，全球范围内有上百款针对“合成致死”机制的新药处于积极的临床开发阶段，还有更多针对创新靶点的新药正在涌现。例如，在中国，2025年在中国首次获批IND的1类小分子新药中，就有超20款新药基于“合成致死”机制，彰显了这一新药研发领域的蓬勃发展。作为全球医药创新的赋能者，药明康德长期以来依托其一体化、端到端CRDMO平台，持续赋能包括合成致死疗法在内的创新药物研发，助力合作伙伴加速科研成果的转化落地。
近年来，“合成致死”作为一种新的治疗策略，在抗癌领域得到广泛关注与应用。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网及公开资料梳理，2025年有20余款基于“合成致死”机制的小分子1类新药在中国首次获批IND，凸显这一领域的研发活力。这些新药的靶点涵盖PARP、USP1、PRMT5、PKMYT1、WRN、ATR、ATM、POLQ、KIF18A、PARG等，适应症则涵盖微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型晚期实体瘤、甲硫腺苷磷酸化酶缺失型（
MTAP-DEL）实体瘤，以及不同类型的卵巢癌、非小细胞肺癌等等。
PARP抑制剂被认为是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物，为携带
BRCA1/2突变的肿瘤带来了新的治疗选择。与此同时，全球范围内有数十款PARP抑制剂新药在临床研究阶段探索治疗不同类型肿瘤的潜力。2025年还有多款PARP抑制剂首次在中国获批临床，包括：轩竹生物的PARP1抑制剂XZP-7797-H1片、英派药业PARP1选择性抑制剂IMP1707片、阿斯利康（AstraZeneca）的PARP1抑制剂AZD9574、正大天晴PARP1抑制剂TQB3122胶囊、海和药物PARP1抑制剂HH101785片、纳维诺医药PARP7抑制剂atamparib（NMS-4646）片等等。
PARP抑制剂的成功，不仅验证了合成致死策略的临床转化潜力，也为探索更多新靶点和新药研发打开了新的空间。公开资料显示，当前全球已有超过30种基于合成致死机制的候选药物进入临床开发阶段，其中多数聚焦于DNA损伤修复通路（DDR）、RNA剪接或细胞周期调控等关键生物学过程。除PARP外，WRN、ATR和PRMT等靶点也逐渐成为该领域的热点研究方向。
除了PARP抑制剂，2025年首次在中国获批临床的“合成致死”机制小分子新药还包括：亚虹医药USP1抑制剂ASN-3186胶囊、勤浩医药PRMT5抑制剂GH56胶囊、和誉医药PRMT5抑制剂ABSK131胶囊、百时美施贵宝PRMT5抑制剂BMS-986504片、拜耳（Bayer）PRMT5抑制剂BAY 3713372片、齐鲁制药PKMYT1抑制剂QLS1209片、德国默克（Merck KGaA）的ATM抑制剂lartesertib和ATR抑制剂tuvusertib、复星医药ATR抑制剂FXS0887、丹擎医药POLQ抑制剂DAT-1604片、海正药业选择性KIF18A抑制剂HS387片、圣域生物PARG抑制剂SYN608片、浦合医药WRN抑制剂PH027-1片、恒瑞医药针对
MTAP缺失的实体瘤的合成致死小分子抑制剂HRS-6719片等等。
除了上述新药，全球范围内2025年“合成致死”机制新药研发领域还迎来一系列进展，包括多款新药获监管进展，或公布新的临床数据，以及一些专注于“合成致死”领域的新锐公司获得新一轮融资。此外还有一些前沿靶点在研究中被证明具有成为“合成致死”靶点的潜力，有望成为新的研发方向，等等。
一体化、端到端CRDMO平台赋能合成致死疗法研发
尽管“合成致死药物”在癌症治疗方面具有广泛前景，但这类药物的早期开发阶段在靶点验证、机制评估与模型选择等方面依然存在挑战。针对这些挑战，药明康德旗下生物学业务平台（WuXi Biology）可为合作伙伴提供全方位的生物学服务和解决方案，支持从靶点发现到候选药物筛选再到临床的各类单体或一体化项目。以针对PARP靶点的新药开发为例，WuXi Biology可提供一系列体外检测工具，包括评估PARP1和PARP2结合活性的化学荧光检测，以及PARP1捕捉（trapping）检测，支持PARP抑制剂的低通量和高通量化合物筛选，更好地满足合作伙伴在药物发现方面的需求。这些检测方法均已经过获批PARP抑制剂的验证。
在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology还可根据客户的需求定制PARP相关检测，具备覆盖其他PARP家族蛋白的能力。已有研究显示，PARP抑制剂能够诱导肿瘤细胞内的DNA损伤。平台已建立DNA损伤相关生物标志物的影像学分析方法，并可配套高内容筛选（HCS）平台，用于化合物作用机制的深入研究和筛选。
在体内评估方面，WuXi Biology已建立近40种与BRCA缺失相关的动物模型，覆盖乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等多种癌症类型，为候选PARP抑制剂的体内研究提供了多样化工具支持。同时，团队还构建了模拟PARP抑制剂耐药性的动物模型，助力合作伙伴深入理解耐药机制，并探索潜在的应对策略，如组合疗法或新一代靶向治疗。
PARP之外，PRMT5和WRN也被视为具有前景的新兴合成致死靶点。针对这两条合成致死信号通路，WuXi Biology开发了约50款动物模型，涵盖膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余种癌症类型，为新一代“合成致死”疗法的研发和评估提供有力支持。
上述能力只是WuXi Biology肿瘤学和免疫学团队的一个缩影。该团队拥有体外和体内筛选平台，支持靶点识别和验证，并建立了完善的免疫肿瘤学转化平台。
合成致死已成为癌症治新药研发的重要策略之一，随着基础研究的深入和临床验证的持续推进，更多新靶点与新机制有望被发现。药明康德将继续依托其一体化、端到端CRDMO模式，赋能包含合成致死在内的新机制药物的高效开发，加速将创新成果转化为惠及全球患者的突破性疗法。
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