最近，加州大学伯克利分校Eva Harris团队，联合尼加拉瓜当地研究机构，利用长期儿科登革热队列研究（PDCS）的数据，分析了24名儿童的血浆样本。发现这些儿童在2016年首次感染ZIKV后，于2019-2020年感染DENV2，导致登革热（DF）或登革出血热/登革休克综合征（DHF-DSS）。相应研究结果发表于国际知名期刊Nature immunology杂志。的研究。该研究揭示初次ZIKV感染后血浆中产生的抗NS1免疫球蛋白A（IgA）抗体能够激活中性粒细胞，并与后续发生严重DENV2疾病的风险增加相关。
登革热病毒（DENV1-4）和寨卡病毒（ZIKV）是全球重要的虫媒病毒，两者在流行区域高度共存。流行病学研究表明，ZIKV初次感染会增加后续DENV感染的重症风险，但其免疫机制尚不清楚。传统抗体依赖性增强（ADE）理论主要关注IgG抗体介导的病毒复制增强，但本研究团队发现ZIKV后DENV重症感染并未表现出典型的ADE相关高病毒载量特征，提示存在其他免疫致病途径。
本文所采用的研究队列，儿科登革热队列研究（PDCS）于2004年建立的长期前瞻性队列，覆盖约4000名儿童，儿科登革热医院研究（PDHS）为基于医院的独立验证队列，从中选取24名ZIKV初次感染后经历DENV2感染的儿童（DF=14例，DHF/DSS=10例）。主要技术路线为系统血清学分析（检测感染前抗体谱特征）、体外功能实验（评估抗体介导的中性粒细胞活化）、临床验证（分析急性期中性粒细胞活化指标）和独立队列验证（确认发现的普适性）
主要研究结果为（1）预先存在的IgA抗体可以区分重症和非重症登革病毒感染。通过多重微球免疫分析检测感染前抗体谱，发现：IgA抗体结合水平在所有检测的抗体类型中唯一显著区分DF和DHF/DSS组，抗DENV2 NS1 IgA抗体具有最高的预测价值（调整后系数最高），IgA抗体亲和力单独预测重症的准确率达92%（p=0.014）。（2）在患有登革出血热/登革休克综合征的儿童体内，预先存在的抗NS1 IgA抗体可驱动体外中性粒细胞效应功能。体外功能实验揭示，重症组感染前血浆诱导的NS1特异性ADNP显著高于E蛋白（ADNP）；IgA耗竭实验证实，NS1特异性IgA抗体是驱动NET形成的关键因素。（3）寨卡病毒感染后，登革病毒重症感染的特征是急性期血浆中中性粒细胞活化增强，这与IgA与NS1蛋白的结合相关。临床样本分析显示，重症组在发热第3天（疾病进展前）中性粒细胞计数显著升高；中性粒细胞脱颗粒标志物（MPO、NE）水平与重症表现（ICU入院、胸腔积液）显著相关；抗NS1 IgA抗体水平与MPO水平呈正相关，与血细胞比容升高相关。
Fig 1.Study design and antibody profiling of post-ZIKV DENV2 cases in the Pediatric Dengue Cohort Study.
综上本研究提出了ZIKV后DENV重症感染的新机制模型：初次ZIKV感染诱导产生交叉反应性抗NS1 IgA抗体，后续DENV感染时，NS1特异性IgA抗体形成免疫复合物，中性粒细胞过度活化通过Fcα受体（CD89）介导的信号通路。血管渗漏发生由中性粒细胞脱颗粒产物（MPO、NE等）直接导致。本研究扩展了ADE理论，即发现非结构蛋白NS1的致病作用，同时IgA功能被重新定义即从保护性抗体到致病性抗体的双重角色，揭示了中性粒细胞在登革热重症中的关键作用。
总之，本研究首次揭示了IgA抗体介导的中性粒细胞活化在ZIKV后DENV重症感染中的关键致病作用，突破了传统ADE理论的局限性，为登革热重症发病机制提供了全新的理论框架。研究成果不仅具有重要的科学价值，也为登革热疫苗开发、重症预测和治疗策略制定提供了重要的理论依据和技术支撑。未来基于这一机制的研究有望显著改善登革热防控和临床管理水平。
文献全文链接：
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02363-9
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.02.11.25322002v3.full-text
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