2026年1月16日，北京大学基础医学院、北京大学国际癌症研究院的张宏权教授领导的研究组在Science Advances 上在线发表了题为
Crotonate
suppresses breast cancer metastasis and promotes immunotherapy response by inducing ACSS2-mediated EZH2-K348 crotonylation的长篇研究论文 ，发现短链脂肪酸巴豆酸( croton ic acid 或 c rotonate )通过ACSS2导的致癌蛋白EZH2348位赖氨酸(K348)的巴豆酰化修饰(crotonylation)，导致EZH2的高效降解，从而抑制乳腺癌生长和转移同时巴豆酸也可以和肿瘤免疫检查点治疗协同，提高乳腺癌对免疫治疗的反应性。因此，代谢物巴豆酸和信号分子巴豆酰CoA展现出作为新型抗癌药物的潜力；同时这一研究也解决了靶向EZH2 治疗实体瘤临床上的一个难题。该发现提出了新的肿瘤治疗靶点，阐明了新的靶向机制，确立了阻断这一癌症演变过程的内源性代谢物及其衍生出的化合物，明确指出了巴豆酸和巴豆酰CoA的临床应用前景。
EZH2 (Enhancer of zeste homologue 2, Zeste 增强子同源物2)，其目前研究最透彻的功能是作为一种组蛋白甲基转移酶催化H3K27三甲基化，从而导致特定靶基因的转录沉默。EZH2催化的H3K27me3 水平升高导致转录抑制，可抑制P21等肿瘤抑制因子的转录水平，促进肿瘤发生；抑制细胞间黏附分子E-cadherin的转录从而引发上皮间质转化，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。以EZH2为靶点的抑制剂研究一直备受关注。目前已经有多个靶向EZH2-SET结构域的小分子药物进入临床试验，其中EPZ-6438 是首个被FDA 批准上市的EZH2 小分子抑制剂，用于局部晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤的治疗。EZH2抑制剂用量大、毒副作用强、适用范围窄，并在一些实体瘤治疗中会产生耐药性，严重限制了其临床应用。因此，从根本上降低EZH2在肿瘤细胞中的蛋白质水平是靶向EZH2治疗肿瘤的良好策略。PROTAC技术的出现为实现这一目标提供了可能。目前已发现了几种E3泛素连接酶与EZH2相互作用，但尚未研发出基于PROTAC的高效、特异、低毒的EZH2降解化合物。
而在实体瘤细胞中以简单的方式整体降低EZH2蛋白质水平的治疗策略在近期被张宏权教授领导的研究组实现。从2015年起，该研究组发现EZH2第348位赖氨酸(K348) 的乙酰化修饰 (acetylation)，会导致EZH2蛋白质保持稳定并促进非小细胞肺癌的恶性演进过程 (Wan, et al. Nucleic Acids Research, 2015) ，随后该研究人员发现EZH2调节RNA polymerase III介导的小RNA转录 (Liu, et al. Nucleic Acids Research, 2015)， 并揭示出EZH2以非酶活性依赖的方式调控纺锤体装配检查点蛋白 BubRI的稳定性以确保有丝分裂和减数分裂的顺利完成 (Qu, et al. Nucleic Acids Research, 2016)。该研究组还发现EZH2通过抑制核糖体基因的转录导致基因组不稳定而促进乳腺癌的生长和肺转移 (Chu, et al. Cancer Research, 2020)，籍此研发出抑制乳腺癌生长和肺转移的小分子RNA抑制剂 (Fu, et al. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022)。
历经10余年的潜心探索，该研究组筛选了调控乳腺癌细胞运动、迁移和转移的各种长度的脂肪酸，发现短链脂肪酸巴豆酸具有最明显的抑制肿瘤细胞运动迁移的能力。深入研究表明，巴豆酸必须转化成巴豆酰CoA才能发挥抑制肿瘤的作用。研究人员发现巴豆酸在体内经过ACSS2酶转化为巴豆酰辅酶A后，由p300酰基转移酶催化形成EZH2蛋白第348位赖氨酸的巴豆酰化修饰 (EZH2-K348cr)。该修饰如同给EZH2贴上"降解标签"，引发EZH2蛋白的泛素化降解，进而显著降低全基因组范围内的H3K27me3水平。引人惊奇的是，同样发生在EZH2-K348位点的修饰，乙酰化修饰和巴豆酰化修饰会产生截然相反的生物学功能和致病作用：一个稳定EZH2、促癌，一个趋使EZH2 不稳定、抑癌！令人振奋的是，在抑制乳腺癌转移方面，巴豆酸表现出比现有EZH2抑制剂他泽司他 (Tazetomestat) 更优异的阻断效果。研究人员还揭示出巴豆酸可以由肠道菌群产生，抗生素抑制肠道菌生长会降低肿瘤的巴豆酰化修饰水平，促进肿瘤的生长。另外，巴豆酸与肿瘤免疫检查点抑制剂抗PD-L1抗体联合使用，能够显著提升乳腺癌对免疫治疗的反应性，这为乳腺癌治疗开辟了新的途径。
工作模型：EZH2巴豆酰化修饰抑制乳腺癌生长和转移并增强其对免疫治疗的反应性
该研究发现了EZH2-K348cr这一新的降解靶点，揭示出巴豆酸 — 巴豆酰CoA — EZH2-K348巴豆酰化修饰这一新的抗癌机制。同时在临床转换意义上，研究人员指出了巴豆酸和巴豆酰CoA可作为全新的通过特异性诱导EZH2降解实现抑制广谱实体瘤生长和转移的候选药物，并为此申报了国家发明专利。
北京大学基础医学院张宏权教授的博士研究生刘博为论文的第一作者，张宏权教授和其研究组Co-PI于宇副教授为论文的通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.aea9892
制版人： 十一
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