撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖的程序性细胞死亡形式，由铁稳态失衡和脂质过氧化失控所驱动。多种代谢物和酶通过影响铁、脂质及氧化还原代谢来调控细胞对铁死亡的敏感性。这些通路不仅介导铁死亡信号，还影响T 细胞的生物学特性。其中包括铁代谢通过 TFR1-mTOR 信号通路调控 T 细胞活化的机制、脂质过氧化导致肿瘤浸润性 CD8⁺ T 细胞易感铁死亡的机制，以及氧化还原网络平衡以维持 T 细胞存活的机制。
近日，浙江大学医学院闵军霞教授、王福俤教授及圣裘德儿童研究医院Douglas R. Green教授作为共同通讯作者，在 Nature 旗下综述期刊Nature Reviews Immunology上发表了题为：Ferroptosis in T cells: mechanisms, biology and translational opportunities（T 细胞的铁死亡：机制、生物学及转化应用前景）的综述论文。
该综述论文重点阐述了铁死亡相关通路及其敏感性在不同 T 细胞亚群中的特异性作用，以及其对免疫治疗的意义，还探讨了新兴治疗策略，包括抗铁死亡的过继性 T 细胞疗法和诱导铁死亡的方法，这些策略可增强免疫检查点阻断在癌症治疗中的疗效。最后，提出了一种基于 T 细胞的精准免疫治疗框架，将铁死亡定位为连接 T 细胞生物学与临床创新的可调控节点。
铁死亡，一场铁依赖的细胞灾难
如果一个铁锅生了锈，这些铁锈就会污染其中的食物。我们把细胞比作一口铁锅，那么“铁死亡”就是细胞内的一场“生锈风暴”。
铁死亡是一种特殊的细胞死亡方式，它的三个关键词是——铁依赖、脂质过氧化、膜损伤。简单来说，当细胞内的铁元素失控增多，就会催化产生大量活性氧自由基，这些自由基像一群疯狂的剪刀，把细胞膜上富含不饱和脂肪酸的磷脂剪得七零八落，最终导致细胞膜破裂，细胞“壮烈牺牲”。
科学家们发现，铁死亡不同于我们熟知的细胞程序性死亡方式——凋亡，它更像是一场“系统崩溃”——不是因为执行了死亡指令，而是因为维持生存的防御系统彻底失灵了。
调控细胞水平铁死亡信号通路的分子机制与途径
T 细胞：免疫大军里的“特种部队”
T 细胞是我们免疫系统中的精锐部队，分为多种兵种，主要有——
CD8⁺ T 细胞：细胞毒性 T 细胞，专门杀伤被病毒感染的细胞和癌细胞，是免疫系统中的“杀手细胞”；
CD4⁺ T 细胞：辅助性 T 细胞，负责指挥和协调免疫反应；
调节性 T 细胞（Treg）：免疫系统的“刹车”，防止免疫反应过度而伤及自身。
而这些不同种类的 T 细胞亚群，对铁死亡的敏感度竟然天差地别。
T 细胞为何对铁死亡“情有独钟”？
研究发现，淋巴细胞（包括 T 细胞）比其他免疫细胞更容易发生铁死亡。原因很简单：它们的细胞膜里含有更多的不饱和脂肪酸，就像一堆干柴，一点就着。
更令人惊讶的是，不同 T 细胞亚群对铁死亡的敏感度也不同，例如，CD8⁺ T 细胞对铁死亡高度敏感；记忆 T 细胞相对耐抗；而 Treg 细胞则拥有独特的铁死亡防御机制，能在恶劣环境中存活。
这种差异性，为未来的精准免疫治疗提供了绝佳的突破口。
铁代谢：T 细胞的“生命之铁”
铁元素对 T 细胞来说，既是营养，也是毒药。
适量补铁：T 细胞活化时需要大量铁元素来支持增殖，铁通过转铁蛋白受体-1（TFR1）进入细胞，激活 mTOR 信号通路，为 T 细胞提供能量。
过量补铁：过多的铁却会抑制某些 T 细胞亚群的分化。例如，铁过载会抑制 Th1 细胞分化，削弱机体对抗感染的能力；而在自身免疫疾病中，铁又会促进致病性 T 细胞的扩增，火上浇油。
更有意思的是，铁还能通过表观遗传修饰影响 T 细胞的功能。在系统性红斑狼疮患者中，T 细胞内的铁分布异常，导致 DNA 去甲基化，激活了原本应该沉默的自身反应性基因，从而引发免疫系统攻击自身组织。
铁死亡介导的细胞间通讯影响T细胞功能
铁死亡在决定 T 细胞命运中的多重作用
脂质过氧化：双刃剑
脂质过氧化是铁死亡的核心环节，但它对 T 细胞的影响并非全是坏事。
一方面，脂质过氧化产物会加剧炎症反应，促进致病性 Th1 细胞活化，加重自身免疫疾病。另一方面，ACSL4 这个促进脂质过氧化的酶，对 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤功能竟然是必需的！缺乏 ACSL4 的 T 细胞虽然能抵抗铁死亡，但抗癌能力也大打折扣。
这就好比一把锋利的剑——既能杀敌，也可能伤己。
抗氧化防线：T 细胞的“护身符”
面对铁死亡的威胁，T 细胞并非毫无防备。它们拥有一套精密的防御系统——
GPX4：铁死亡防御的核心大将，利用谷胱甘肽清除脂质过氧化物。CD8⁺ T 细胞高度依赖 GPX4 的保护。
FSP1：Treg 细胞的专属护卫，在肿瘤微环境中，Treg 细胞会特异性上调 FSP1 的表达，让自己免受铁死亡的伤害，继续发挥免疫抑制作用。
GCH1-BH4 通路：新发现的保护机制，能够增强 CD8⁺ T 细胞的功能。
有意思的是，PD-1 信号通路竟然会促进 CD8⁺ T 细胞的铁死亡！这解释了为什么在肿瘤微环境中，T 细胞常常“力不从心”——它们不仅被 PD-1 抑制了活性，还可能直接被铁死亡消灭。
肿瘤微环境：铁死亡的修罗场
肿瘤微环境就像一个残酷的战场，各种细胞在这里激烈博弈——
肿瘤细胞：大量摄取半胱氨酸，导致 T 细胞“营养不良”，诱发铁死亡和功能耗竭。
肿瘤相关巨噬细胞：通过分泌牛磺酸、左旋肉碱等物质，帮助肿瘤细胞抵抗铁死亡，充当“叛徒”角色。
树突状细胞：铁死亡的肿瘤细胞会释放 GPX4，结合到树突状细胞表面，抑制其抗原呈递功能，形成免疫抑制的恶性循环。
然而，铁死亡也是一把双刃剑。当肿瘤细胞发生铁死亡时，会释放损伤相关分子模式（DAMP），招募树突状细胞，激活 T 细胞，形成抗肿瘤免疫的正反馈。
因此，关键在于：谁先死，怎么死，死在什么时候。
治疗新思路：精准调控铁死亡
基于上述发现，论文作者提出了三种治疗策略——
策略一：诱导肿瘤细胞铁死亡
使用铁死亡诱导剂直接杀死肿瘤细胞；
释放 DAMP，激活抗肿瘤免疫；
纳米技术递送铁离子，实现精准打击。
策略二：联合免疫检查点抑制剂
花生四烯酸可增强抗 PD-1 治疗效果；
抑制 CYP1B1 恢复肿瘤对免疫治疗的敏感性；
靶向DHODH增加肿瘤细胞对铁死亡的易感性。
策略三：保护 T 细胞免于铁死亡
使用铁死亡抑制剂保护 CAR-T 细胞；
改造 T 细胞使其过表达 GPX4 或 FSP1；
开发表达 GPX4 的溶瘤病毒，重塑肿瘤微环境。
利用新型药物靶向铁死亡以增强T细胞介导的免疫
利用铁死亡调节剂优化基于 T 细胞的免疫治疗
未来展望：从“一刀切”到“精准施策”
铁死亡研究正在引领免疫治疗进入新时代。未来的方向是——
1、建立“铁死亡谱系分析”：检测肿瘤和 T 细胞的铁死亡敏感性标志物，指导个体化治疗；
2、选择性攻击：针对性诱导免疫抑制性的 Treg 细胞的铁死亡，同时防止杀伤性 CD8⁺ T 细胞的铁死亡；
3、拓展应用领域：从癌症扩展到自身免疫疾病、神经退行性疾病、纤维化等领域
正如论文作者提出的“铁科学”（Ferrology）框架所倡导的——我们需要超越传统的铁代谢研究，将铁死亡原理融入 T 细胞免疫治疗的理性设计中。
铁死亡与 T 细胞的这场“爱恨情仇”，揭示了免疫系统中一个被长期忽视的调控维度。当我们理解了 T 细胞为何会在战斗中“自我牺牲”，就能更好地设计策略，让它们在抗癌战场上活得更久、打得更猛。这不仅是基础科学的突破，更是临床转化的希望。也许在不远的将来，“铁死亡调控”将成为肿瘤免疫治疗工具箱里的又一利器，为无数患者带来新的生机。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41577-026-01337-8
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