你失眠吗？
或许按下“食欲素”
这个睡眠的开关，
可以让你睡个好觉哦
一、食欲素与饭后犯困
1998年，科学家在下丘脑中发现了一种兴奋性神经肽激素。最初科学家将其命名为下丘脑泌素，随着研究的深入，科学家发现这种物质具有调节进食的功能，从而将其正式命名为食欲素，英文Orexin。
（图1 下丘脑是我们大脑内一个仅有4g重量的结构，但是却能分泌包括食欲素在内的多种激素，从而调节人体的摄食、饮水、睡眠、性活动等行为，是人体的内分泌中枢）
食欲素（Orexins）可分为食欲素A和食欲素B。食欲素的受体也有两种，分别称之为OX1R 和OX2R。
食欲素和神经细胞膜上的食欲素受体结合后可以使机体产生饥饿的感觉，驱使机体摄入食物。当人体处于饥饿状态时，下丘脑分泌的食欲素增加，当人吃饱之后，食欲素在大脑中的水平降低。
除了引起饥饿感外，科学家在随后的研究中又有了新发现——食欲素与受体结合后，可以使机体保持警觉和清醒。餐后犯困就与进食后脑内食欲素水平的降低有关。
（图2 食欲素受体有2种，广泛分布在大脑中，当食欲素与食欲素受体结合后，将激活神经细胞中一系列化学反应，引起机体的饥饿感，促使机体保持警觉和清醒，图片来源于The Orexin/Receptor System: Molecular Mechanism and Therapeutic Potential for Neurological Diseases[1]）
二、发作性睡病和食欲素
发作性睡病（NARCOLEPSY）是一种非常罕见的疾病，患者会在任何地方、任何时间突然陷入沉睡，同时还会伴有猝倒、睡眠麻痹、睡眠幻觉。
（图3 发作性睡病患者前一秒还在激动的开怀大笑，突然间意识就会下降，肢体肌力丧失，倒地陷入睡眠）
20世纪80年代法国裔科学家Mignot发现他用于实验的狗会出现突然倒地、肌肉松弛等发作性睡病的症状，他通过十多年的研究，最终成功找到病因——当狗的食欲素受体2基因发生突变后，就无法接受食欲素产生的信号，因此会出现发作性睡病。
与此同时，另一只研究团队也取得了惊人的发现，当把小鼠的食欲素基因敲除后，小鼠的脑内将无法合成食欲素，缺乏食欲素的老鼠也表现出了与嗜睡症相似的症状——无法维持清醒，随时陷入昏睡。
医学家也发现，在发作性睡病患者的脑脊液中，食欲素的含量也是低于正常人的，并将这一点作为诊断发作性睡病的重要证据[2]。
食欲素和我们人类的睡眠有着重要的关系，可以说是维持我们清醒-睡眠状态切换的开关。
三、食欲素如何影响我们的睡眠
（图4 食欲素两种受体在大脑中的分布）
前面我们已经提到过，食欲素受体有两种，分别是OX1R和OX2R，这两个受体的分布区域略有不同，发挥的作用也略有不同。
OX1R主要分布于大脑皮层、蓝斑核等区域，参与警觉状态和应激反应调节；OX2R集中分布在下丘脑、基底前脑等区域，主导觉醒-睡眠周期调控2022年发表在《自然》杂志上的一篇科学研究论文揭示了食欲素是如何调控我们睡眠周期的[3]。
在我们脑内的关键睡眠调控中心腹外侧视前区（VLPO）中有两种细胞，一种细胞释放γ-氨基丁酸（GABA)，英文缩写为VLPOGABA,还有一种细胞释放γ-氨基丁酸和甘丙肽(Gal），英文缩写为VLPOGABA/Gal。
VLPOGABA/Gal细胞精准地投射到大脑中维持我们清醒和警觉的几个关键中枢。当VLPOGABA/Gal活跃时，就能够将我们大脑的警觉系统彻底“熄火”，如负责产生组胺以维持警觉的结节乳头体核（TMN）、作为大脑主要去甲肾上腺素来源以应对压力的蓝斑核（Locus Coeruleus），以及合成血清素以调节情绪和唤醒的中缝背核（Dorsal Raphe Nucleus）。
VLPOGABA在食欲素的刺激下，可以释放出GABA来抑制VLPOGABA/Gal的作用，从而使VLPO对上述多个清醒和警觉关键中枢的压制解除，机体就会保持清醒状态。
当食欲素水平下降之后,对VLPOGABA的刺激也就降低，对VLPOGABA/Gal的抑制作用也随之降低，VLPO开始压制上述多个清醒和警觉关键中枢，机体就进入了睡眠。
四、对抗失眠的“关键按钮”
在这个世界上，发作性睡病的患者在和突如其来的睡眠做斗争，但还有更多的人在同迟迟不来的睡眠做着战斗。失眠，目前已经成为困扰20亿人的健康问题，几乎每一个人这辈子都是至少有一次以上的失眠体验[4]。
失眠是一种很痛苦的体验，长期的反复失眠可以严重影响认知功能，如记忆力下降、幻觉，还可以引起免疫功能降低 、消化功能和性功能减退，甚至影响情绪，造成脾气暴躁、抑郁，还可以诱发高血压、 冠心病 、中风、糖尿病。
对抗失眠，成了这个世界上最为重要的战斗之一。食欲素在清醒-睡眠中的开关作用，以及食欲素缺乏可以导致发作性睡病给了科学家们巨大启示——如果我们人为的抑制食欲素与食欲素受体的结合，是不是就可以关掉失眠者的清醒开关，让他们获得一个满意的睡眠呢？
以此为思路，科学家研发出了两种不同类型的食欲素受体抑制剂，一种称为单受体拮抗剂（英文简称SORAs），它可以抑制两种食欲素受体种的一种，还有一种称为双受体拮抗剂（英文简称DORA），它可以把食欲素的两种受体均阻断。
我们的睡眠存在两个状态，快速动眼睡眠(REM)和非快速动眼睡眠(NREM)。两者交替一次称为一个睡眠周期，通常每个睡眠周期在90-120分钟。
正常情况下，我们一晚上要经历4-5个睡眠周期。当我们处在快速动眼睡眠期时，睡眠最浅，也最容易惊醒。而处在非快速动眼睡眠期时，我们人体处于深睡眠状态，体力得到快速恢复。SORAs和DORA在效果上存在差异。
SORA1s抵消REM睡眠的抑制，但可能不会减少清醒度，也不会增加睡眠时间；DORA可以显著降低非快速眼动和快速眼动睡眠的潜伏期，使机体自然进入深睡眠期，同时还可以降低清醒度，减少夜间醒来次数，明显延长睡眠时间，较SORAs的效果更加明显。
而且由于其精准作用于食欲素受体，而非如传统抗失眠药物那样“麻醉”全脑，因此不会导致宿醉感、认知功能下降等问题。
目前在我国获批上市的DORA类药物有盐酸达利雷生片，其可以阻断食欲素的两种受体，发挥抗击失眠的作用。加上DORA不属于精神类药物，因此在药店就有出售。
最后想和大家说，长期失眠是一种非常痛苦的体验，对抗失眠也是一个系统性的工程，需要使用一些综合性的手段，比如创造舒适安静的睡眠环境，心理上的疏解外，有时候还需要借助一下科技的力量。或者你把我上面关于食欲素、VLPOGABA、VLPOGABA/Gal的那段反复读两遍，说不定就睡着了。
（内容仅作为健康科普，身体不适请及时就医）
参考文献：
1.Wang C, Wang Q, Ji B, Pan Y, Xu C, Cheng B, Bai B, Chen J. The Orexin/Receptor System: Molecular Mechanism and Therapeutic Potential for Neurological Diseases. Front Mol Neurosci. 2018 Jun 28;11:220. doi: 10.3389/fnmol.2018.00220. PMID: 30002617; PMCID: PMC6031739.
2.中国发作性睡病诊断与治疗指南.中华神经科杂志, 2015,48(6) : 445-452. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.06.003
3.De Luca, R., Nardone, S., Grace, K.P. et al. Orexin neurons inhibit sleep to promote arousal. Nat Commun 13, 4163 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31591-y
4.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）[J]. 中华神经科杂志,2024,57(06)：560-584.
5.Morin CM, Buysse DJ. Management of Insomnia. N Engl J Med. 2024 Jul 18;391(3):247-258. doi: 10.1056/NEJMcp2305655. PMID: 39018534.
本文转载自知乎@Gold RIch Money。
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