心脏衰老是心血管疾病及其相关死亡的主要驱动因素，但目前治疗方式仍有限。虽然已知长散在核元件-1 (LINE-1) 逆转录转座子可驱动细胞衰老，但其在心脏衰老中的作用尚不明确。
2026年1月22日，来自中国科学院动物研究所的宋默识团队在Nature Aging杂志发表题为“Targeting age-related LINE-1 activation alleviates cardiac aging”的文章。
该研究发现，LINE-1 在心脏中的表达随年龄增长而增加，而使用 3TC 或 H-151 等药物抑制 LINE-1 逆转录或 STING 的表达减轻细胞衰老。
此外，这两种抑制剂均能改善自然衰老小鼠的心脏功能，并减轻心脏炎症和衰老表型。
研究人员首先检测了10至70周龄小鼠心脏中LINE-1 ORF1p和ORF2p的表达水平，发现LINE-1 ORF1p和ORF2p表达水平随年龄增长而逐渐升高。
为了探究LINE-1在心脏衰老中的作用，研究人员随后构建了心肌细胞特异性Mov10敲除小鼠（这些小鼠的LINE-1表达无法被抑制），结果发现发现这些小鼠在 3 月龄时即出现 LINE-1 去抑制、心脏功能障碍和心脏早衰，并伴有 cGAS-STING 信号通路的激活。
紧接着，研究人员评估了这些通路药理学抑制的治疗潜力，用LINE-1逆转录酶抑制剂3TC或STING抑制剂H-151处理野生型和上述三种独立的Mov10敲除H9C2细胞系。结果发现，与野生型对照组相比，所有Mov10敲除细胞系中 LINE-1 ORF1 和 ORF2 的转录水平显著升高。
然而，使用 3TC 和 H-151 进行药理学抑制后，其效果却截然不同：3TC 显著降低了Mov10敲除细胞中 LINE-1 ORF1 和 ORF2 的转录水平，而 H-151 对其表达没有影响。这与预期相符，因为 H-151 的作用机制是靶向 LINE-1 下游的 STING。
值得一提的是，两种抑制剂均显著抑制了Mov10敲除细胞中cGAS-STING 信号通路下游的Ifna和Ifnb的上调。这些研究结果表明，LINE-1 去抑制驱动Mov10 KO 细胞中的 cGAS-STING 激活，并且该通路可以被 3TC或 H-151有效抑制。
最后，研究人员发现LINE-1会随着年龄增长在心脏中触发cGAS-STING激活。于是，研究人员用 3TC或 H-151治疗 48 周龄小鼠 24 周，并在 72 周龄时评估其心脏变化，发现这两种抑制剂均能改善与年龄相关的心脏功能障碍。
总而言之，该研究发现LINE-1激活cGAS-STING通路，既是心脏衰老的驱动因素，也是其靶点，而LINE-1或STING的药理学抑制可显著缓解年龄相关性心脏功能障碍。未来的研究应进一步探讨这些抑制剂的长期安全性，并评估其在多种心脏衰老及相关病理模型中的治疗效果。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-01056-0
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