Circulation：我国学者发现，这个导致中国人喝酒脸红的基因突变，通过铁死亡加剧心肌梗死|复合物|心肌梗死|特异性|细胞|脂质过氧化

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，乙醛脱氢酶-2（ALDH2）在清除脂质过氧化产物和饮酒产生的乙醛代谢中发挥关键解毒作用。ALDH2 的一个常见突变——ALDH2*2（由其第 504 位的谷氨酸突变为赖氨酸，即Glu504Lys），会造成其酶活大幅降低，该突变广泛存在于东亚人群中，携带率高达 40%，携带者表现为喝酒脸红。此外，ALDH2*2 还与心肌梗死风险增加相关。

铁死亡（Ferroptosis）是一种由脂质过氧化引发的铁依赖性的程序性细胞死亡形式，近年来被认为与缺血性心脏损伤密切相关。然而，在急性心肌梗死（AMI）中，铁死亡的作用与机制仍不清楚。

2026 年 1 月 20 日，中国科学院上海营养与健康研究所/香港城市大学尹慧勇教授、海军军医大学李攀教授、中山大学附属第八医院黄辉教授作为共同通讯作者（陈欣、虞修简、仲珊珊为论文共同第一作者），在Circulation期刊发表了题为：ALDH2/eIF3E Interaction Modulates Protein Translation Critical for Cardiomyocyte Ferroptosis in Acute Myocardial Ischemia Injury 的研究论文。

该研究首次发现，ALDH2*2 通过促进铁死亡相关基因 mRNA 的选择性翻译，加剧了心肌梗死后的急性心力衰竭。具体而言，ALDH2*2 导致 ALDH2 蛋白水平下降，通过释放 eIF3E 因子，打破了其与真核翻译起始复合物 eIF3 之间的相互作用，促进 eIF3E–eIF4G1–mRNA 三元复合物形成，从而驱动铁死亡关键基因 TFRC 和 ACSL4 等 mRNA 的特异性翻译，导致心肌细胞的铁死亡加剧，促进心脏功能恶化。

这项研究也提示我们，抑制铁死亡是治疗心肌损伤的一种可行的心脏保护策略，尤其适用于 ALDH2*2 携带者。

在这项新研究中，研究团队纳入了一组 177 名急性心力衰竭且 ALDH2 为野生型和 ALDH2*2 基因型的中国患者。在野生型和 ALDH2*2 小鼠以及通过腺相关病毒（AAV）进行心肌细胞特异性敲低 eIF3E 的小鼠中，建立了左前降支冠状动脉结扎的心肌梗死小鼠模型。通过基于质谱的脂质组学和代谢组学技术，对人血浆、小鼠血清样本、小鼠心脏组织和原代心肌细胞中的脂质过氧化产物进行了测定。

人类 ALDH2*2 携带者在急性心肌梗死（AMI）后会出现更严重的心力衰竭，通过脂质组学分析发现，其血浆中存在铁死亡的特征，表现为生物活性脂质增加和抗氧化剂（例如辅酶 Q10 和 BH4）减少。在 ALDH2*2 基因型的小鼠心肌梗死模型中也观察到了类似的特征，而通过 Fer-1 抑制铁死亡，则显著改善了心脏功能，并逆转了铁死亡标志物。重要的是，ALDH2*2 显著降低了 ALDH2 蛋白水平，而铁死亡相关标志物（包括 TFRC 和 ACSL4）在梗死心肌组织中显著上调。

从机制上来说，ALDH2 通过 eIF3E 因子与 eIF3 复合物发生物理相互作用，从而阻止 eIF3E-eIF4G1-mRNA 三元复合物的形成。ALDH2*2 突变导致了 ALDH2 缺乏，破坏了其与 eIF3 复合物的相互作用，释放出结合的 eIF3E 以形成 eIF3E-eIF4G1-mRNA 三元复合物，从而驱动选择性翻译含有 GAGGACR（R 代表 A/G）基序的 mRNA（例如 TFRC、ACSL4 和 UAP1），进而促进铁死亡。在心肌梗死（MI）模型中，持续敲低心肌细胞特异性 eIF3E，能够通过减轻铁死亡来恢复 ALDH2*2 的心脏功能。