前言
随着分子分型技术的发展，驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗已成为改善患者预后的关键途径，尤其在KRAS G12C、ROS1、ALK以及HER2等少见或难治突变领域，近年来涌现出一批高效、高选择性的靶向药物，其在关键研究中均展现出突破性疗效，显著改善了患者的生存预后。基于这些高质量循证证据，多项国内外权威指南相继更新，进一步明确了上述突变亚型的治疗路径。在此背景下，本文聚焦四款国产创新靶向药物——格索雷塞、安奈克替尼、依奉阿克和宗艾替尼，系统梳理其关键研究数据及在权威指南中的推荐地位，旨在为临床医生提供及时、实用的循证参考，助力个体化治疗决策的精准落地。
破局“不可成药”，格索雷塞重塑KRAS G12C突变NSCLC治疗新路径
KRAS是NSCLC中重要的致癌驱动基因，其中G12C是最常见的突变亚型，约3%的NSCLC患者携带KRAS G12C突变1。长期以来，KRAS被视为“不可成药”靶点，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的一线治疗多参照无驱动基因突变人群，但疗效有限，且疾病进展后治疗选择尤为匮乏。
格索雷塞作为我国自主研发的KRAS G12C抑制剂，在填补靶向治疗空白方面具有重要意义。D1553-102为一项开放标签、多中心、单臂II期研究，纳入了经治的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，旨在评估格索雷塞单药治疗的疗效和安全性。结果显示，格索雷塞单药治疗可实现52.0%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）达9.1个月，中位总生存期（OS）达14.1个月，且整体安全性良好，未发生导致停药的治疗相关不良反应（TRAE）1,2。此外，格索雷塞在脑转移患者中的ORR亦达61%，充分彰显了其优异的颅内病灶控制能力1。基于上述突破性证据，格索雷塞已正式在国内获批上市，并迅速获得多项权威指南的推荐认可：
《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025版）》：KRAS G12C突变晚期NSCLC患者二线及后线治疗1类推荐证据4；
《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2026版）》：KRAS G12C突变晚期NSCLC患者二线及后线治疗2A类推荐5;
《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）》：存在脑转移的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者二线及后线治疗1B级推荐6。
这不仅填补了中国KRAS G12C突变晚期NSCLC靶向治疗的空白，也为全球KRAS靶向治疗注入了“中国力量”。基于格索雷塞良好的单药疗效，其联合治疗策略在一线应用中的探索也正全面展开。Ib/II期研究显示，格索雷塞联合FAK抑制剂Ifebemtinib用于KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的一线治疗，ORR高达90.3%，中位PFS达22.3个月7,8，结果令人振奋。目前，更大样本量的III期研究已在积极推进中，有望为该类患者提供更优的一线治疗选择，进一步改写临床实践指南。
CD74融合与脑转移患者显著获益，
安奈克替尼突破ROS1阳性NSCLC治疗瓶颈
在NSCLC中，约2%-3%的患者携带ROS1融合阳性，其中最常见的融合伴侣基因为CD74。此外，ROS1阳性NSCLC脑转移发生风险较高，整体发生率达19.4%，CD74-ROS1融合患者的脑转移发生率更高达32%9,10。然而，传统一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1 TKI）血脑屏障穿透能力有限，颅内病灶控制不佳，亟需更高效、更具中枢神经系统（CNS）活性的新一代药物。
新一代ROS1抑制剂安奈克替尼为该类患者带来了新的希望。单臂、多中心II期TQ-B3101-II-01研究探讨了安奈克替尼单药一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示，在纳入疗效分析的111例患者中，ORR达到了81.08%，中位PFS为17.25个月11；其中，携带CD74-ROS1融合的患者获益更为显著，ORR高达88.9%，中位PFS延长至21.2个月12，展现出了卓越的全身抗肿瘤疗效。此外，安奈克替尼可有效延缓脑转移进展时间，研究显示，在33例基线存在脑转移的患者中，安奈克替尼的ORR达72.73%，中位PFS达10.09个月，中位OS达28.22个月，充分体现了其在脑转移患者中的优异疗效。在安全性方面，整体安全性和耐受性良好，眼毒性和神经毒性发生率低11,12。综上，安奈克替尼凭借良好的全身与颅内活性，有效填补了国内ROS1阳性NSCLC靶向治疗的空白，为这一高脑转移风险、预后较差的患者群体提供了高效、安全且具有优异颅内活性的一线治疗新选择，标志着我国在罕见驱动基因肺癌精准治疗领域迈出关键一步。基于上述扎实的循证证据，安奈克替尼已获批上市，并获得多项权威指南的一致推荐：
《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》：ROS1融合阳性晚期NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐3；
《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025版）》：ROS1融合阳性非鳞NSCLC患者一线治疗1类推荐证据4；
《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2026版）》：ROS1融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗2A类推荐5；
《中国驱动基因阳性NSCLC脑转移临床诊疗指南（2025版）》：存在脑转移的ROS1阳性晚期NSCLC患者一线治疗1B级推荐13；
成功入选《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2025版）》呼吸系统肿瘤用药目录14。
强效入脑控进展，依奉阿克为ALK阳性晚期NSCLC带来一线治疗新选择
ALK融合为NSCLC的重要驱动基因之一，因其对靶向治疗高度敏感、平均生存期较长，又被称为“钻石突变”，但耐药、脑转移高发等挑战仍制约着临床疗效的进一步提升。在此背景下，我国自主研发的小分子ALK/ROS1/cMET抑制剂——依奉阿克应运而生。其关键III期TQ-B3139-III-01研究证实，相较于克唑替尼，依奉阿克一线治疗ALK阳性晚期NSCLC可显著延长中位PFS达28.71个月（vs. 11.96个月，HR=0.42，P＜0.0001），疾病进展或死亡风险下降近60%；ORR为81.68% vs. 70.68%，提示更多患者可从依奉阿克一线治疗中获得深度肿瘤缓解。此外，在基线脑转移患者中，依奉阿克的CNS ORR高达78.95%，提示近八成患者的脑转移病灶可得到有效控制；同时，在基线无脑转移患者中，依奉阿克可将新发CNS病灶发生率降至仅2.15%（vs. 克唑替尼组11.70%），显著延缓甚至预防了颅内进展。在安全性方面，依奉阿克的不良反应以轻中度为主，未观察到新的安全性信号，整体耐受性良好15。基于这一高质量循证证据，依奉阿克已获得多项权威指南的高度认可：
《 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》：ALK融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗Ⅰ级推荐3；
《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025版）》：ALK融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗1类推荐证据4；
《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2026版）》：ALK融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗1类证据推荐、存在脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者靶向治疗优选推荐5；
《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）》：存在脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗2B级推荐6；
《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂非小细胞肺癌治疗指南（2025版）》：ALK融合阳性晚期NSCLC（含基线脑转移患者）一线治疗1类推荐16；
成功入选《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2025版）》呼吸系统肿瘤用药目录12。
填补靶向空白，宗艾替尼开启HER2突变NSCLC治疗新篇章
在中国NSCLC患者中，HER2突变的比例约为2%-4%17，长期以来，针对这一靶点的治疗选择极为有限，患者往往面临疗效不佳的难题。随着国内首个高选择性、不可逆口服HER2 TKI宗艾替尼的获批上市，这一临床困境迎来了重大突破。其关键性BEAMION LUNG-1研究为这一难治性人群带来了令人鼓舞的循证证据，该研究Ib期共设9个队列，聚焦不同HER2突变亚型及既往治疗背景的晚期NSCLC患者。其中，队列1纳入经治的HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）突变非鳞NSCLC患者，结果显示，在中位随访11.3个月时，宗艾替尼（120 mg qd）的ORR达71%，疾病控制率（DCR）高达96%，中位PFS达12.4个月18。值得一提的是，亚洲及中国患者的疗效亦与全球总体人群保持一致，ORR分别为77%和83%，DCR均为100%，中位PFS均长达15.5个月，充分体现了其强效抗肿瘤活性，且药物整体耐受性良好18,19。此外，宗艾替尼还展现出了良好的颅内缓解效果，为高发脑转移的HER2突变患者提供了重要保障，其颅内疗效数据显示，在队列1中，8例可测量颅内病灶的患者经RECIST v1.1标准评估的颅内ORR为50%，DCR为100%，中位缓解持续时间（DoR）为12.5个月；此外，对基线伴稳定/无症状脑转移（队列1，n=28）和活动性脑转移（队列4，n=30）患者进行汇总分析（n=58）显示，根据神经肿瘤-脑转移瘤反应评估（RANO-BM）确认的颅内ORR为41%，DCR为83%20。这些数据首次系统证实了宗艾替尼对HER2突变NSCLC脑转移病灶的有效控制能力，弥补了既往HER2靶向治疗在CNS领域的短板。基于上述扎实证据，宗艾替尼已获得国内外权威指南的高度关注：
《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2026版）》：HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗2A类推荐5；
《NCCN非小细胞肺癌指南（2025.v8）》将其列为HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗的优选方案21；
《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》在HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗章节中注释提及3；
《中国驱动基因阳性NSCLC脑转移临床诊疗指南（2025版）》亦将其纳入HER2突变脑转移患者的靶向治疗推荐6。
基于宗艾替尼在经治HER2突变患者中展现出的卓越疗效，其一线治疗探索也已全面展开。BEAMION LUNG-1研究队列2探讨了宗艾替尼在初治HER2突变晚期非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，宗艾替尼在所有初治患者中均带来显著临床获益，且疗效不受HER2突变类型的影响，经盲态独立评审委员会（BICR）确认的ORR达77%，其中完全缓解（CR）率为8%（6例），部分缓解（PR）率为69%（51例），DCR高达96%，充分彰显了宗艾替尼一线治疗的强效抗肿瘤活性22。当前，宗艾替尼已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予的“突破性治疗”认定与优先评审资格，用于HER2突变晚期NSCLC成人患者的一线治疗。随着研究的逐步成熟，宗艾替尼有望为该类患者带来一线治疗新选择。
结语
格索雷塞、安奈克替尼、依奉阿克和宗艾替尼的相继获批，标志着我国在少见或难治驱动基因NSCLC靶向治疗领域实现了系统性突破。这四款国产创新药不仅以扎实的循证数据填补了临床空白，更凭借优异的全身疗效、良好的安全性及对脑转移人群的覆盖能力，赢得了国内外权威指南的一致认可。随着更多联合治疗策略与一线探索的推进，这些方案或有望进一步改写国际治疗标准。
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撰写：Eureka
审校：Ari
排版：Atai
执行：Atai
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