Nature | 口服 4′-氟尿苷通过抑制病毒复制和重塑免疫反应挽救进展期拉沙热|免疫反应|国产九价疫苗|基因改造病毒|宿主|抗体|氟尿苷|特异性|细胞

撰文|雪月

拉沙热（ Lassa fever ）是一种由拉沙病毒（ Lassa virus,LASV）引起的急性出血热，主要流行于西非地区，每年造成大量感染和死亡。尽管近年来在疫苗研发方面取得了显著进展，但目前尚无获批的特异性治疗药物可用于临床。现有的治疗手段以支持治疗为主，利巴韦林虽长期被用于拉沙热的治疗，但其临床疗效存在争议，且因潜在毒性和给药方式限制了广泛应用。近年来，人源单克隆抗体在非人灵长类模型中显示出对进展期拉沙热的显著保护作用，使其在资源匮乏地区的大规模部署面临现实挑战。因此，开发一种口服、广谱、在疾病进展期仍具疗效的抗病毒药物，仍是拉沙热防控领域亟需解决的关键问题。

4′-fluorouridine（4′-FlU）是一种口服可用的核苷类似物，能够通过干扰病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（ RdRp ）抑制多种 RNA 病毒的复制。既往研究已表明， 4′-FlU 在豚鼠模型中可在症状出现后延迟给药仍然提供对拉沙病毒的保护作用，提示其具有治疗进展期感染的潜力。

近日，来自德克萨斯大学的Thomas W. Geisbert团队在Nature上发表题为Oral 4′-fluorouridine rescues nonhuman primates from advanced Lassa fever的文章。本研究系统评估了口服4′-FlU在非人灵长类中对进展期拉沙热的治疗潜力，重点模拟了临床中患者在已出现症状和病毒血症后才接受治疗的真实情境。

研究首先建立了一个高度致死且稳定的动物模型，即采用 lineage VII 的 Lassa virus Togo 株通过肌肉注射感染非洲绿猴（ African green monkeys,AGMs）。该模型中，所有未治疗动物均在感染后 9–13 天内死亡，并出现典型的拉沙热临床和病理特征，包括显著的病毒血症、血小板和淋巴细胞减少、肝功能损伤以及多器官病理改变。这一结果证明，AGM-Togo株模型在疾病严重程度和进展速度上高度复现了人类重症拉沙热，为后续治疗实验提供了可靠基础。

在此模型基础上，作者进一步检验了 4′-FlU 在疾病进展期的治疗效果。实验设计中，所有动物在感染后第 6 天已出现明显临床症状和可检测的病毒血症，此时开始每日口服给予 4′-FlU ，连续 10 天。结果显示，所有接受 4′-FlU 治疗的 AGMs 均存活至预设的 35 天实验终点，而未接受治疗的对照动物则迅速进展至死亡。生存曲线分析表明，治疗组与对照组之间存在显著差异，明确证明 4′-FlU 即使在疾病已进入中晚期阶段，仍然能够完全逆转致死性拉沙病毒感染的结局。

为了明确生存获益背后的病毒学基础，研究系统检测了外周血和多器官组织中的病毒载量。通过 RT–qPCR 与斑块形成实验发现， 4′-FlU 治疗后，循环血液中的感染性病毒在大多数动物中迅速清除；在实验终点时， 5 只治疗动物中有 4 只完全检测不到感染性病毒，剩余 1 只亦呈现持续下降趋势。尽管部分组织中仍可检测到病毒 RNA ，但几乎无法分离出具有感染性的病毒颗粒。这一结果表明，4′-FlU能够有效抑制病毒复制并终止系统性病毒扩散，即便在疾病进展期给药，仍可实现实质性的病毒学清除。

与病毒载量显著下降相一致的是，组织病理学分析显示了 4′-FlU 对器官损伤的强力保护作用。未治疗动物在肝脏、脾脏、肺部、肾脏和中枢神经系统中普遍存在坏死性炎症和血管病变，且免疫组化显示病毒抗原在多种组织细胞中广泛分布。相比之下， 4′-FlU 治疗动物在宏观和显微层面均几乎不见明显组织损伤，大多数组织中也检测不到拉沙病毒抗原信号。这些结果共同表明， 4′-FlU 不仅抑制病毒复制，还显著阻断了病毒驱动的系统性器官损害过程。

在病毒负荷得到有效控制的背景下，研究进一步评估了宿主适应性免疫反应。血清学分析显示，所有存活的 4′-FlU 治疗动物均产生了针对拉沙病毒糖蛋白复合体的特异性 IgG 抗体，并在恢复期检测到低至中等水平的中和抗体活性；而未治疗且迅速死亡的动物则未能产生可检测的特异性抗体。

为了从免疫调控层面解释这一转变，研究对外周血进行了靶向转录组分析。结果显示，在未治疗的晚期疾病阶段，宿主转录谱以中性粒细胞活化、急性期反应和细胞因子风暴相关通路为主，呈现出高度失衡和致病性的炎症状态。相反，在 4′-FlU 治疗后，宿主免疫反应迅速转向一种 “ 过渡期 ” 状态，其特征是炎症相关信号显著减弱，而与单核细胞、自然杀伤细胞和 T 细胞功能相关的基因表达增强。该转录组学特征表明，4′-FlU不仅通过直接抑制病毒复制发挥抗病毒作用，还通过限制炎症失控、促进细胞免疫参与，重塑了疾病的免疫轨迹，使宿主能够从原本致死性的免疫病理状态转向可控并最终恢复的免疫反应模式。

本研究清晰地表明，口服4′-fluorouridine能够在拉沙热已进入进展期时，显著降低病毒负荷、减轻多器官损伤、调控宿主免疫反应并最终实现非人灵长类的完全存活。这一发现不仅填补了拉沙热缺乏可口服治疗药物的关键空白，也为未来在暴露后预防和临床治疗中应用广谱口服抗病毒药物提供了坚实的实验依据。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09906-y

制版人：十一

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