摘要：在肿瘤治疗领域，找到一个高特异性的靶点就像发现了一座金矿。近年来，Claudin-18.2（CLDN18.2） 这个靶点异军突起，尤其在胃癌、胃食管结合部腺癌中取得了里程碑式的成功。 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，围绕它的最新数据更是精彩纷呈，不仅巩固了其在胃癌一线治疗中的地位，更将战火引向了胰腺癌、胆道癌等更难啃的“硬骨头”。 从传统的单克隆抗体，到新兴的抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法，各路疗法齐聚一堂，目标直指这个潜力无限的靶点。 这篇文章，我们就来一起盘一盘这些新鲜出炉的临床数据，看看它们为患者带来了哪些新希望，又面临着哪些待解的难题。
第一部分：基石已定，胃癌一线治疗迎来“新标准”
说起CLDN18.2，就绕不开zolbetuximab。这个靶向抗体药物堪称该领域的“开山之作”。 关键的III期SPOTLIGHT试验最终分析结果在ASCO上公布，数据相当扎实：对于CLDN18.2高表达的晚期胃癌患者，在标准化疗方案mFOLFOX的基础上加入zolbetuximab，能将中位无进展生存期从8.9个月延长到11.0个月，中位总生存期也从15.6个月提升至18.2个月。 这意味着，近一半的合适患者能获得显著的生存获益，CLDN18.2靶向治疗作为胃癌一线选择之一的地位，算是彻底稳了。
不过，科研的脚步从未停歇。另一个名为FG-M108的抗体也展现了不俗的潜力。 它经过“去岩藻糖”改造，旨在更强地激活免疫细胞来杀伤肿瘤。 在一项早期临床试验中，它与CAPOX化疗方案联手，用于初治的晚期胃癌患者。在CLDN18.2表达较高的患者群里，客观缓解率达到了惊人的77.8%，几乎每10个人里就有近8个肿瘤显著缩小。 即便在表达水平稍低的患者中，也观察到了46.7%的缓解率。 看来，优化抗体设计确实能带来疗效的进一步提升。
第二部分：挑战禁区，胰腺癌治疗露曙光
胃癌的成功固然可喜，但更让研究者兴奋的是，CLDN18.2靶向疗法正在向素有“癌王”之称的胰腺癌发起冲击。 这可不是件容易的事，胰腺癌的微环境极为恶劣，传统疗法效果有限。
同样是FG-M108抗体，这次它搭档吉西他滨和白蛋白紫杉醇，用于治疗初治的晚期胰腺癌患者。 早期数据显示，在40名患者中，客观缓解率为32.5%，更重要的是疾病控制率达到了100%。 这意味着所有患者的病情都得到了控制，没有出现进展。虽然缓解率看起来不如胃癌数据那么亮眼，但在胰腺癌这个领域，任何能稳定病情的有效新疗法都堪称突破。研究者也提到，这个组合的安全性表现不错，患者耐受性良好。
第三部分：武器升级，ADC与双抗展现“精准爆破”实力
如果觉得抗体疗法还不够“劲”，那么抗体偶联药物（ADC） 就上场了。这类药物像“生物导弹”，用抗体精准定位肿瘤细胞，然后释放高毒性的化疗药物，实现“定点清除”。
比如LM-302这款ADC，携带的是微管抑制剂MMAE。 在针对经过多线治疗、已经耐药的晚期胃癌患者的试验中，它取得了30.6%的客观缓解率，中位无进展生存期有7.2个月。 对于无药可用的晚期患者来说，这个数据给了他们新的选择。另一款ADC IBI343则搭载了拓扑异构酶I抑制剂，在难治性的胰腺癌和胆道癌患者中，也取得了28.0%的缓解率。 ADC的优势在于，它不完全依赖人体免疫系统，对于免疫微环境“冷”的肿瘤也可能有效。
表1：2024 ASCO年会报道的CLDN18.2靶向疗法临床试验汇总
还有更巧妙的双特异性抗体，以IBI389为例，它一头抓着肿瘤细胞上的CLDN18.2，另一头抓着免疫T细胞上的CD3，直接把杀伤力最强的T细胞“快递”到肿瘤身边，强制它们开工。 在胃癌和胰腺癌的早期试验中，它分别取得了30.8%和29.6%的客观缓解率。 不过，这种“强拉硬拽”的方式也带来了更高的副作用风险，比如细胞因子释放综合征，好在大多数不严重。
第四部分：终极武器？CAR-T疗法的喜与忧
谈到细胞疗法，CAR-T绝对是当下的明星。研究者也开发了靶向CLDN18.2的CAR-T产品，名为satricabtagene autoleucel。 在一项针对胃肠道癌症的I期试验中，它显示了广泛的抗肿瘤活性：对胃癌的客观缓解率有54.9%，对胆道癌有50%，甚至对胰腺癌也有20%的缓解率。 更令人惊讶的是，有两位之前用过其他CLDN18.2抗体治疗失败的患者，尝试这款CAR-T后，肿瘤再次获得了50%的缓解率。 这提示我们，不同的作用机制可能为耐药患者打开另一扇窗。
但CAR-T疗法也有其明显的“阿喀琉斯之踵”。在这项研究中，虽然疗效可观，但中位无进展生存期只有4.4个月，CAR-T细胞在患者体内平均只能存活28天。 如何让这些“改造战士”在体内长期驻扎、持续战斗，是下一步需要攻克的核心技术难题。
第五部分：展望未来，问题与机遇并存
纵观这些数据，一个清晰的趋势是：CLDN18.2已经从一个胃癌特异性靶点，演变成一个在多种消化道实体瘤中都有潜力的广谱靶点。 未来的研究方向也变得更加立体。
首先，疗效预测标志物需要更精细的划分。现在的临床试验用了不同的CLDN18.2表达阈值（比如≥75%、≥40%、≥10%），到底哪个水平最能预测哪种疗法的疗效？这直接关系到未来临床上的精准用药；再者，联合治疗的潜力巨大。比如，CAR-T疗法与PD-1抑制剂联用，是否能克服肿瘤的免疫抑制，延长疗效？ 不同机制的CLDN18.2靶向药物之间，又该如何排兵布阵，制定最优的治疗顺序？
2024年ASCO年会为我们呈现了一幅CLDN18.2靶向治疗的“全景作战图”。从奠定基石的抗体，到锋芒初露的ADC、双抗，再到充满想象力的CAR-T，这个靶点的治疗生态正变得日益丰富。虽然仍有诸如细胞持久性、最佳人群筛选等挑战，但毋庸置疑，它为众多晚期实体瘤患者，尤其是胃癌、胰腺癌患者，带来了前所未有的新希望。 接下来的故事，让我们共同期待。
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