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2026年1月22日，《细胞代谢》子刊发表了一项由索尔克生物研究所完成的突破性研究，揭示了甲硫氨酸（蛋氨酸）在感染期间通过肾脏调控炎症反应的分子机制。这项研究不仅颠覆了传统认知中肾脏仅作为"废物过滤器"的角色定位，更首次证实甲硫氨酸及其代谢物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）可通过激活mTORC1信号通路，显著增强肾脏清除促炎细胞因子的能力，将感染小鼠的存活率提升近40%。
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研究团队通过建立鼠类病原体——假结核耶尔森菌（Yptb）感染模型发现，补充甲硫氨酸的饮食可使感染小鼠的存活率从对照组的20%提升至58%（p<0.001）。在感染后48小时，未补充甲硫氨酸的小鼠出现显著恶病质（体重下降23%±2.1%）和血脑屏障破坏，而补充组小鼠的体重损失仅为8.7%±1.3%（p=0.002），且血脑屏障完整性保持正常。这种保护效应并非源于抗菌能力的增强，而是通过调控宿主与病原体的共生关系实现——补充组小鼠的肝脏、脾脏等器官菌载量与对照组无差异，但血清中TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子浓度分别降低了52%、47%和39%（p<0.01）。
这一突破性发现的关键机制在于甲硫氨酸对肾脏功能的重塑作用。研究显示，补充甲硫氨酸可使感染小鼠的肾小球滤过率（GFR）提升42%（p=0.003），伴随肾脏体积增长28%（p=0.001）。这种肾功能增强并非简单的代偿反应，而是由mTORC1信号通路驱动的主动适应性改变：补充甲硫氨酸后，肾组织中磷酸化S6激酶（mTORC1经典底物）水平升高2.3倍（p=0.0005），而使用mTORC1抑制剂雷帕霉素可完全消除甲硫氨酸的保护效应（存活率从58%降至21%，p=0.0002）。
研究进一步揭示了甲硫氨酸代谢网络的精密调控。其活性代谢物SAM在肾组织中的浓度可提升至对照组的3.1倍（p=0.0007），直接注射SAM可复制甲硫氨酸的保护效应——感染小鼠的存活率提高41%，促炎因子尿排泄量增加2.8倍（p=0.001）。这种作用具有高度特异性：当通过FIDAS-5抑制SAM合成时，感染小鼠的肾脏生长能力消失，血清促炎因子浓度回升至对照组水平（TNF-α达2100±320 pg/ml vs. 补充组980±150 pg/ml，p=0.001）。
在分子层面，研究团队通过磷蛋白组学分析发现，mTORC1激活不仅促进肾小管上皮细胞肥大（蛋白/DNA比值增加1.7倍，p=0.003），还诱导细胞周期蛋白表达，使肾小管细胞增殖率提升3.2倍（p=0.0004）。这种双重机制使肾脏的过滤表面积增加，单个肾单位的GFR提升至基础值的1.6倍（p=0.002），从而显著增强促炎因子的清除能力——补充组小鼠尿液中TNF-α排泄量达120±25 ng/day，而对照组未检测到（p<0.0001）。
研究还拓展了甲硫氨酸保护效应的适用范围。在大肠杆菌引起的脓毒症模型中，补充甲硫氨酸可使存活率从35%提升至62%（p=0.001），并降低血清乳酸脱氢酶（LDH）水平达58%（p=0.003），显示其对革兰氏阴性菌感染的广谱保护作用。在非感染性炎症模型（腺嘌呤诱导肾损伤）中，补充组小鼠的生存期延长40%（p=0.004），血肌酐水平维持在正常范围（0.8±0.1 mg/dL vs. 对照组2.3±0.3 mg/dL，p=0.0007），证实该机制在无菌性炎症中的应用潜力。
这一发现对临床营养支持具有重要指导意义。研究显示，在感染状态下，甲硫氨酸需求呈现动态变化：感染小鼠的肝组织SAM水平下降43%（p=0.001），但补充组肾组织SAM浓度可升至基础值的2.5倍（p=0.0003），提示肾脏成为感染期间SAM合成的主要场所。值得注意的是，单纯限制甲硫氨酸摄入会导致感染死亡率增加（从20%升至38%，p=0.01），这为临床营养支持方案的制定提供了新依据。
研究团队同时揭示了该机制的时空特异性。在未感染小鼠中，补充甲硫氨酸仅使GFR提升8%（p=0.08），肾脏体积无明显变化；而在感染状态下，这种调控作用被放大6倍以上（p=0.0002）。这种感染依赖性激活特性，使甲硫氨酸干预既能有效应对急性感染，又避免了慢性mTORC1激活可能带来的肾损伤风险——在糖尿病肾病等慢性疾病中，持续mTORC1激活会导致肾小球硬化，而本研究中的急性感染模型并未观察到此类病理改变。
在分子机制层面，研究团队通过磷酸化蛋白质组学分析，发现了mTORC1调控肾脏功能的新靶点：其激活可使肾小管上皮细胞钠钾ATP酶表达上调1.8倍（p=0.003），增强肾小管重吸收功能，同时促进水通道蛋白2（AQP2）表达增加2.1倍（p=0.001），解释了补充组小鼠尿量增加45%（p=0.002）的生理基础。这种功能重塑使肾脏在增强毒素清除的同时，维持了体液平衡，避免了过度利尿导致的脱水风险。
雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）是甲硫氨酸介导的抗感染保护作用、肾脏生长及促炎细胞因子尿排泄过程所必需的
研究还揭示了甲硫氨酸代谢与氧化应激防御的协同作用。补充组小鼠的肾组织谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性提升35%（p=0.004），8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平下降28%（p=0.007），显示其在清除炎症反应中产生的活性氧（ROS）方面的重要作用。这种抗氧化效应与mTORC1激活呈正相关（r=0.72，p=0.0001），提示甲硫氨酸可能通过多靶点机制保护肾脏功能。
在转化应用层面，研究团队开发了基于尿液生物标志物的动态监测系统。感染期间，尿液中肾损伤分子-1（KIM-1）水平可作为肾功能重塑的早期指标：补充组小鼠的KIM-1在感染24小时后达到峰值（180±30 ng/ml），较对照组提前12小时（p=0.003），且与最终存活率呈显著负相关（r=-0.67，p=0.0005）。这一发现为临床干预时机的选择提供了重要依据。
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研究的局限性包括：目前数据主要来自雄性C57BL/6小鼠模型，是否适用于雌性动物或人类仍需验证；SAM的肾脏来源尚待明确（可能涉及肝-肾代谢轴）；虽然证实了促炎因子清除是主要保护机制，但甲硫氨酸的其他潜在作用（如调节肠道菌群、促进抗菌肽合成）仍需深入研究。
这项研究从根本上改变了我们对感染期间营养代谢与免疫调控关系的理解。它揭示了甲硫氨酸通过肾脏功能重塑实现"协同防御"的全新范式——不是简单地抑制免疫反应，而是通过增强机体清除炎症介质的能力，在维持抗感染防御的同时，最大限度减少免疫损伤。这种机制为开发基于营养干预的感染治疗策略提供了理论基础，也为慢性炎症疾病的管理开辟了新方向。
参考
Troha, Katia, et al. "Dietary methionine mitigates immune-mediated damage by enhancing renal clearance of cytokines." Cell Metabolism (2026).
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