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阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白缠结和神经炎症，然而当前疾病修饰疗法仍显不足。
2025年发表于《Nature Aging》的一项开创性研究，通过整合结构生物学、细胞特异性敲除和行为学分析，首次揭示黑米中富含的两种不饱和脂肪酸——α-亚麻酸（ALA）和11,14-二十碳二烯酸（EDA）——能够通过变构激活斑块相关巨噬细胞/小胶质细胞（PAMAs）中的G蛋白偶联受体120（GPR120），显著抑制淀粉样病理并挽救认知功能。该研究不仅阐明了GPR120在大脑中的细胞特异性功能，更为AD的精准营养干预提供了新靶点。
一、 GPR120：大脑免疫细胞中的“脂肪酸传感器”
GPR120是长链脂肪酸受体，既往研究多关注其在外周代谢中的作用。本研究通过免疫荧光和流式细胞术发现，GPR120在AD模型小鼠脑内特异性表达于Aβ斑块周围的CD11b+ PAMAs中，而非远离斑块的静息小胶质细胞。值得注意的是，皮质神经元中仅有稀疏的GPR120表达，提示其功能具有细胞类型特异性。
二、 实验模拟：黑米饮食的“认知拯救计划”
研究团队给3月龄APP/PS1和5xFAD转基因AD小鼠连续120天喂食含50%黑米麸皮的标准饮食（BRD），并以正常饮食（STD）组为对照。
行为学测试显示，BRD组小鼠在8月龄和11月龄时，莫里斯水迷宫目标象限停留时间和平台穿越次数均显著优于STD组，新型Y迷宫测试也证实其空间工作记忆改善。通过脂肪酸组学分析，研究人员锁定BRD中显著富集的ω-3脂肪酸ALA和ω-6脂肪酸EDA为关键活性成分。
三、 发现悖论：协同作用的“分子双人舞”
单独使用ALA（10-100μg/g）或EDA（5μg/g）均未产生显著认知改善，但两者以10:1比例联合给药时，即使低剂量（ALA 20μg/g + EDA 2μg/g）也能显著降低Aβ斑块负荷、提升突触密度并恢复长时程增强（LTP）。药代动力学显示联合给药后大脑ALA和EDA水平可持续升高至8月龄，提示协同效应可能源于药代动力学互促。
四、 结构揭秘：变构口袋中的“精密握手”
通过冷冻电镜解析GPR120-Gi复合物结构（分辨率3.0 Å），发现ALA以“L”形深入结合口袋最大深度12 Å，而EDA凭借C11-C14双键的π-π堆积作用穿透至13 Å。分子动力学模拟显示，EDA结合于GPR120的变构位点，使跨膜螺旋TM6向外位移4.5 Å，显著增强ALA与正构位点的亲和力（结合能降低5倍）。这种变构调控为Gαi1蛋白创造了结合空间，诱发非经典mTORC1信号激活。
五、 细胞特异性：PAMAs中的“关键开关”
利用PAMAs特异性敲除GPR120（APP/PS1-PAMAGPR120-/-）或Gαi1（APP/PS1-PAMAGαi1-/-）小鼠模型，发现基因敲除完全消除了ALA+EDA的治疗效应：Aβ斑块清除率下降63%，突触棘密度恢复率降低71%，LTP诱导障碍。相反，皮质神经元中敲除GPR120未影响疗效，证实PAMAs是核心靶细胞。
六、 机制深度：吞噬作用的“能量引擎”
在PAMAs中，ALA+EDA通过激活GPR120-Gαi1-mTORC1轴，促进Aβ-pHrodo的吞噬（增加2.3倍）和溶酶体降解（加速47%）。该过程不依赖于自噬关键蛋白ULK1的磷酸化，而是通过增强肌动蛋白重排和吞噬杯形成实现。敲除mTORC1支架蛋白Raptor后，吞噬效应被完全阻断，证实mTORC1是下游执行者。
七、 现实启示：从饮食到精准疗法的飞跃
ALA+EDA联合治疗使AD小鼠中位寿命从721天恢复至812天（与非AD对照组持平），且突触丢失率降低58%。这种低剂量组合策略避免了高剂量单一脂肪酸的代谢毒性，为转化医学提供新思路。未来可开发GPR120变构激动剂，实现细胞特异性靶向治疗。
总结：变构调控开启神经退行性疾病治疗新纪元
本研究首次揭示GPR120在大脑中的细胞特异性功能，阐明ALA与EDA通过变构协同激活PAMAs中GPR120-Gαi1-mTORC1通路，实现Aβ高效清除的分子机制。这种“营养-受体-免疫”三方互作的精准调控模式，为开发基于膳食脂肪酸的AD干预策略提供了理论基石。
转化医学启示：
- 组合优势：低剂量ALA+EDA规避单药高剂量风险
- 靶向精准：PAMAs特异性作用减少脱靶效应
- 结构引导：变构设计增强受体选择性未来可探索GPR120激动剂与Aβ抗体联合疗法，实现清除与免疫调节的双重增效。
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