JAMA子刊：脂蛋白(a)水平和长期心血管风险的关联|冠心病|卒中|心血管疾病|心血管风险|胆固醇|脂蛋白|血浆|高血压患者

2026年1月7日，《JAMA Cardiology》发表了一篇研究，使用“女性健康研究”中近三万名健康女性参与者数据，探讨了脂蛋白(a)与长期心血管疾病风险的关联。研究发现：极高水平的脂蛋白(a)与健康女性未来心血管疾病风险增加相关，或许可以考虑在普通人群中进行脂蛋白(a)水平筛查。

原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2843429

研究背景

血浆脂蛋白(a)升高是心血管疾病的一个风险因素，包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、主动脉瓣狭窄、心血管死亡等。

然而，生活方式干预和药物治疗对脂蛋白(a)水平的作用有限，而且尚无证据表明单纯降低脂蛋白(a)水平能够减少心血管疾病的风险，因此，对于是否应在无心血管疾病的个体中进行脂蛋白(a)筛查，目前的指南并没有给出一致的推荐。

近期研究表明，随着基线高敏C反应蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平的五分位数增加，30年心血管风险逐渐上升；与此形成对比的是，在健康女性中，只有最高五分位数的脂蛋白(a)水平能够预测30年心血管风险。脂蛋白(a)的风险评估可能主要由那些水平极高的人群驱动。

本研究是一项后续研究，以进一步探讨脂蛋白(a)作为长期心血管风险预测因子的临床价值，本研究同样使用“女性健康研究（Women’s Health Study）”的数据，分析不同的基线脂蛋白(a)水平与心血管疾病风险的关联。

研究方法

研究假设：高水平的脂蛋白(a)对于长期心血管风险有强预测能力，而轻度至中度升高的脂蛋白(a)不会带来额外风险。

研究使用“女性健康研究”27,748名健康女性的长期随访数据，评估了在基线脂蛋白(a)水平的不同样条模型、临床阈值和百分位数下，主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡的发生风险。研究还分析了同一队列中具有欧洲血统的女性亚组中，探索了可预测脂蛋白(a)水平的LPA rs3798220单核苷酸变异基因型与10年心血管风险的关联。

研究人群

“女性健康研究”是一项持续进行的队列研究，于1992-1995年间招募健康女性，自1993年开展前瞻性随访。该研究最初设计为一项随机临床试验，旨在探讨阿司匹林和维生素E对45岁及以上健康女性的心血管疾病预防作用，试验结束于2004年，对参与者的随访持续至2023年1月，最长随访时间达30年。

基线时，问卷调查参与者生活方式和人口学疾病风险因素信息，采集血液样本用于生化分析和DNA提取。种族信息通过基线问卷自报，并经过全基因组遗传数据验证。本研究仅将经遗传学验证为欧洲血统的女性纳入rs3798220相关分析。

脂蛋白(a)

为评估脂蛋白(a)水平从中度到极度升高的个体之间的风险差异，研究使用两种方法将参与者进行分组。

根据脂蛋白(a)临床阈值分为六组：<10 mg/dL、10-<30 mg/dL、30-<60 mg/dL、60-<90 mg/dL、90-<120 mg/dL、≥120 mg/dL。

根据脂蛋白(a)百分位数分为六组：≤50th（<11 mg/dL）、51st-75th（11-<33 mg/dL）、75th-90th（33-<66 mg/dL）、91st-95th（66-<83 mg/dL）、96th-99th（83-<131 mg/dL）、>99th（≥131 mg/dL）。

结局指标

主要结局是首次发生主要心血管事件，包括新发心梗、冠状动脉血运重建、新发缺血性卒中以及心血管死亡。

次要结局包括冠心病（包括致死性和非致死性心梗以及冠状动脉血运重建）、致死性和非致死性缺血性卒中，心血管死亡。

统计学分析方法

首先，为了准确评估连续性建模的脂蛋白(a)与心血管疾病风险之间的关联，研究基于基线期脂蛋白(a)水平，构建了主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡风险比（HR）的限制性立方样条曲线和惩罚样条平滑曲线。

这些曲线来自于多因素调整的Cox比例风险回归模型，调整因素包括：年龄、血压、吸烟、饮酒、糖尿病史、激素治疗史、基线低密度脂蛋白胆固醇及高敏C反应蛋白水平。所有分析均进一步调整了原始试验中的随机分组。

其次，研究构建了经年龄调整的累积发病率曲线，计算了在不同脂蛋白(a)临床阈值和百分位数组别中，经年龄及多因素调整的结局事件风险。

研究还使用了美国心脏协会（AHA）的“预测心血管疾病事件风险（PREVENT）”方程，在添加或不添加基线脂蛋白(a)水平的情况下，计算研究队列中总心血管疾病（CVD：冠心病、卒中及心力衰竭）和ASCVD（冠心病与卒中）30年风险的C指数。

研究结果

研究共纳入27,748名具有基线脂蛋白(a)信息的女性及23,179名拥有rs3798220基因型信息的欧洲裔女性。中位随访27.8年期间，分别发生了3,707例和3,165例主要心血管事件。

主要结局：主要心血管事件

临床阈值分组：与脂蛋白(a)水平较低者相比，脂蛋白(a)水平≥30 mg/dL的个体，30年主要心血管事件累积发病率更高。从30-<60 mg/dL组开始，到≥120 mg/dL组，累积发病率呈现阶梯式上升（趋势检验：P<0.001）。

百分位数分组：从高于75th（≥33 mg/dL）到高于99th（≥131 mg/dL），主要心血管事件累积风险呈现类似的增加（趋势检验：P<0.001）。

图.累积发病率。A，主要心血管事件；B，冠心病；C，缺血性卒中；D，心血管死亡

多因素调整后，与脂蛋白(a)水平<10 mg/dL相比，脂蛋白(a)水平≥120 mg/dL的主要心血管事件HR为1.54（95%CI 1.24-1.92）；与≤50th（<11 mg/dL）相比，脂蛋白(a)水平>99th（≥131 mg/dL）的主要心血管事件HR为1.74（95%CI 1.35-2.25）。

图.不同结局的HR。A，经年龄调整；B，多因素调整

次要结局：冠心病、缺血性卒中、心血管死亡

冠心病累积发病率随脂蛋白(a)临床阈值和百分位数升高而呈阶梯式增加，分别从>30 mg/dL或>75th（≥33 mg/dL）开始。多因素调整后，与<10 mg/dL相比，脂蛋白(a)水平≥120 mg/dL的冠心病HR为1.80（95%CI 1.36-2.37）；与≤50th（<11 mg/dL）相比，脂蛋白(a)水平>99th（≥131 mg/dL）的HR为2.06（95%CI 1.49-2.84）。

缺血性卒中和心血管死亡累积发生率在脂蛋白(a)≥120 mg/dL和>99th（≥131 mg/dL）时更高：多因素调整后，缺血性卒中HR为1.41（95%CI 0.93-2.15）和1.85（95%CI 1.17-2.93），心血管死亡HR为1.63（95%CI 1.16-2.28）和1.86（95%CI 1.26-2.75）。

rs3798220基因型与心血管风险

在23,179名参与者中，包括22,349位主要等位基因纯合子参与者，817位次要等位基因杂合子（脂蛋白[a]升高）参与者，两组的中位基线脂蛋白(a)水平分别为10 mg/dL和82 mg/dL。与纯合子组相比，杂合子组30年主要心血管事件风险更高，年龄调整HR为1.27（95%CI 1.07-1.51）。

本研究纳入“女性健康研究”的27,748名健康女性，进行了长达30年的前瞻性随访。研究发现，基线脂蛋白(a)水平升高与主要心血管事件长期风险增加相关。当脂蛋白(a)水平高于30 mg/dL或高于75th时，风险才显著增加，处于最高百分位数（>99th）的女性未来患心血管疾病的风险比低水平者（≤50th）高约74%。

基线脂蛋白(a)水平与冠心病风险的关联呈现相似模式，但与缺血性卒中及心血管死亡风险的相关性整体较弱，仅脂蛋白(a) 极高水平的女性心血管死亡风险有所增加。

研究结果与既往研究一致，或可为脂蛋白(a)水平升高相关的30年心血管风险提供证据。

本研究年龄调整心血管结局HR始终高于多因素调整估计值，表明脂蛋白(a)升高的女性心血管风险，部分可由混杂因素解释。

研究优势