近日，《广州市加快建设先进制造业强市规划（2024—2035年）》发布，提出打造全国一流的生物制造产业高地。如今，广州科学家和科技企业正利用合成生物学等前沿技术，将细菌、真菌等微生物用于生物制造——选育出特殊的益生菌，用于降低嘌呤预防痛风，产品即将上市；利用微生物在发酵罐内种出“人造肉”，即将在本季度投产。还有科研机构保存16万株食品安全、食药用菌、健康功能微生物等菌种，研发出新品种灵芝，并在全国推广。
本期《科技周刊》，我们一起看看广州科学家如何把微生物玩出花，让我们的生活更美好。
预防痛风
诱变益生菌降解嘌呤
诱变育种：通过辐射等干预方式获得新品种。
广东少和生物科技有限公司创始人魏韬博士告诉记者，目前，公司有多条管线即将落地，其中一款非常接近上市的产品是降解嘌呤的二代益生菌。
“遇事不决，量子力学；功效不明，肠道菌群。”魏韬笑道，“以往，大家一谈到益生菌都会觉得它功效不明显。在我看来，天然的益生菌要实现大家期望的功效，首先要经过科学的筛选，先找到本身就具有降解嘌呤功能的益生菌，再对这类益生菌进行诱变育种，从而筛选到嘌呤降解能力特别强的菌。”
诱变育种是通过辐射等干预方式，获得新品种的重要方法，太空育种就是诱变育种的一种重要方式。“与初代菌相比，二代益生菌可大幅提升与肠道内嘌呤反应的效率，生成无法被肠道吸收的物质，并排出体外。”魏韬介绍，实验数据表明，这类通过诱变育种产生的二代益生菌，对降低血尿酸水平有显著效果，“它可以让人体内的血尿酸含量在14天的时间内稳定下降30%以上，与市场上大部分的初代菌相比，其降嘌呤的效率优势明显。”
魏韬介绍，该产品已与香港的上市企业李氏大药厂签订合同，即将上市销售，“这种二代菌是一种乳酸菌，我们主要负责生产，李氏大药厂负责推广。”
目前，魏韬团队正在积累三代菌的管线技术，“三代菌将比二代菌有更好的降血尿酸效果。我们利用了Alphafold等多种蛋白结构分析以及基因组规模代谢模型等AI工具，使用多策略的合成生物学改造方案，定向对益生菌进行多重编辑改造，让工程菌的降嘌呤效果能够快速提高。”
“对于三代菌，我们是往药物研发方向去做的，目前这条管线已经吸引了三四家药企洽谈管线并购事宜。”魏韬说。
编辑基因
为罕见病治疗提供新选择
定点改造：大幅度提高了酶蛋白的降解效率，可治疗甲基丙二酸血症。
除了治疗高尿酸血症，魏韬还在研究通过基因编辑和合成生物学办法，将益生菌改造为治疗罕见病的新药。
“我们主要针对甲基丙二酸血症这种罕见病——由于基因缺陷，患者体内无法像正常人那样生成可转化降解甲基丙二酸的酶。”魏韬告诉记者，甲基丙二酸血症对儿童的伤害很大，患者的大脑和肝脏长期受到有机酸侵蚀，肠道内的甲基丙二酸水平更是正常人的10倍，会导致患儿出现严重的智力低下和发育异常。“我们今年将对自主开发的检测试剂盒申报批文。但即使获得明确诊断，目前的治疗方法也只能针对某几个相对轻症的基因突变型进行维生素的补充治疗，效果并不理想。”
对此，魏韬的想法是——开发“基因工程菌”，生成特有的酶制剂或益生菌剂，中和降解患者体内的甲基丙二酸。
“这个方案也是利用益生菌进行基因编辑等合成生物学改造。”魏韬介绍，团队会利用已建成的生物元件库，用多种AI工具筛选出催化降解甲基丙二酸能力最强的酶及配套元件，“我们的AI工具可以百秒级的速度筛选出最强的酶基因，并直接导出催化能力从强到弱的排序表格。”
少和生物工作人员正在利用AI工具研发新的生物制造产品
此后，团队会按照AI分析的结果，验证其催化降解甲基丙二酸的能力，“目前这些AI工具的准确度能达到80%左右。经过验证，我们获得多种可以降解甲基丙二酸的酶制剂。”
团队还会对这些酶进行修饰改造，以进一步提升它催化甲基丙二酸的能力，实现酶的定向进化。“我们会综合利用多种AI工具，完成酶蛋白与甲基丙二酸等分子的虚拟对接和动力学模拟，得到优化方案。这些AI工具的引入，大幅度减少了我们生化实验的工作量，让我们得以很快地完成多轮的定点改造，大幅度提高了酶蛋白的降解效率。”
“小朋友肠道有大量的甲基丙二酸，我们未来的技术路线之一就是开发一款益生菌剂，孩子只要服用，就可以大量降解甲基丙二酸。”魏韬告诉记者，目前公司正与几家头部药企沟通，希望完成管线并购，“我们是一个偏研发型的团队，因此还是希望集中发挥好我们的优势，协助大型药企将好产品开发出来。”
菌丝造肉
新资源食品走向餐桌
菌丝蛋白：利用双桥的淀粉糖作为发酵原料，加快微生物蛋白产业化进程。
在“大食物观”的政策指引下，广州的生物制造企业开启了向微生物要热量、要蛋白，多途径开发食物资源的尝试。2024年，《科技周刊》曾报道蘑米（广州）生物科技有限公司利用自主研发的镰刀菌生产“菌肉”的新闻，当时，菌丝蛋白已经完成中试。根据测算，养殖一头牛需要数年，而发酵罐“产出一头牛的蛋白”仅需一天。年产2万吨的菌丝蛋白工厂，其占地面积不超过5000平方米，在土地、水资源的利用上，比传统畜牧业减少90%以上，二氧化碳排放减少90%以上。
南沙菌肉厂的发酵罐
近日，蘑米生物首席运营官田灵芝博士透露，公司与南沙本地企业广州双桥股份有限公司合资成立了菌丝蛋白工厂“蘑力工场”，利用双桥的淀粉糖作为发酵原料，实现高效产业链联动，加快微生物蛋白产业化进程，其首期年产2000吨的菌丝蛋白工厂已落户广州南沙。
“‘蘑力工场’各方面已准备就绪，预计今年一季度即可正式投产。”田灵芝说。值得一提的是，蘑米生物菌丝蛋白已获美国FDAGRAS认证，目前已收到美国及东南亚国家的订单，南沙工厂投产后即可深化合作洽谈和启动交付。
在国内市场，新资源食品的申报已完成公示阶段。“相信很快‘蘑米菌肉’就可以在我们的餐桌上出现。”田灵芝说。
随着“向微生物要蛋白”理念逐步普及，国家层面已为相关食品原料开放了申报通道。“我们切身感受到了政策层面的‘松绑’。”田灵芝介绍，目前公司还在布局饲用蛋白和生物基材料两条新管线。饲用蛋白主要用于补充蛋白缺口，赋能养殖产业；而生物基材料则主要聚焦于生物基皮革研发。
微生物菌株资源库藏量超16万株
支撑微生物产业发展
近日，广东省农作物品种审定委员会审定通过了由广东省科学院微生物研究所选育的“广芝3号”灵芝。该品种成为广东省首个通过官方审定的食用菌新品种，标志着食药用菌育种技术达到国内领先水平。此前，我国灵芝产业长期依赖外来品种，存在退化、病害多等问题。2014年，研发团队在安徽自然保护区发现优质野生赤芝菌株，通过复合育种技术，历经多年驯化、筛选，最终培育出遗传性状稳定、适合工厂化栽培的“广芝3号”，目前该品种已在广东、安徽、陕西等多地示范推广。
“广芝3号”
中国工程院院士、广东省科学院微生物研究所名誉所长吴清平介绍，微生物对人口健康、工业制造、农业生产和环境保护等具有不可替代的作用，多个国家和地区相继发布支持微生物组研究的国家重大计划，微生物大数据已经成为各国综合国力竞争的新战场。
近年来，吴清平团队对全国重点地区的主要市售食品全面系统开展了微生物安全风险识别、全国野生食药用菌资源挖掘、健康功能微生物开发利用等研究，“广芝3号”正是重要成果之一。
团队还保存了藏量超16万株的微生物菌株资源库，建立了中国食源性致病微生物科学、中国野生食药用菌资源科学、分析微生物资源等大数据库，研发了一系列战略先导技术，在微生物安全与功能评价、病原微生物防控和健康功能微生物产品开发方面取得了重大创新成果，有效支撑了我国微生物安全保障和健康产业的创新发展，提升了我国在微生物安全与健康领域的国际地位及影响力。
科研机构谈创新
广州：合成生物学领域正逐渐升温
谈及广州合成生物产学研技术创新联盟的成立初衷，担任该联盟秘书长的魏韬说：“我是土生土长的广州人，从小学到博士，一直都在广州度过。从19岁进实验室接触合成生物学技术开始，我最大的愿望就是自己家乡的生物制造产业腾飞，合成生物技术能真正为家人朋友们创造出好产品。得益于广州市科技局、广州市生产力促进中心以及大量行内专家学者、企业单位的支持，2024年7月，广州合成生物产学研技术创新联盟正式成立。”
魏韬介绍，目前整个联盟已经汇聚16所高校、10家研究机构、43家企业、100多位专家学者及企业负责人，“联盟里甚至还有政府公共政策检验、多国小语种、原料合规备案等方面的专家，可以非常全面地满足生物制造链条中各个环节的服务需求。”
2025年前后，联盟先后承办了六七场重大活动，包括生物制造产业大会、生物原料大会、广州国际美妆周等大型活动及多场相关分论坛。
“目前，广州的合成生物学领域正逐渐升温。2024年起，市科技局专门在中国创新创业大赛广州赛区为合成生物学开辟了一条赛道，联盟内的很多企业都参赛了。我们营造的圈子正在转动起来，大家的各种资源互动越来越频繁。”魏韬说。
来源：广州日报
热门跟贴