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1937年，犹太裔生物化学家汉斯·阿道夫·克雷布斯(Hans Adolf Krebs)提出生命科学界的奠基性理论之一“三羧酸循环”，完整描绘了需氧生物细胞将糖、脂肪和蛋白质转化为可利用能量三磷酸腺苷(ATP)及还原型辅酶 Ⅰ（NADH）的代谢循环。1953年，克雷布斯凭此成就与人共享了诺贝尔生理学或医学奖。
衰老是代谢的必然，而三羧酸循环作为生命代谢的核心，必然蕴藏衰老的奥秘，比如α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate，AKG)。
α-酮戊二酸是三羧酸循环的中间代谢物之一，其在人体内的水平往往在年过四十时显著下降。
三羧酸循环/克雷布斯循环里的中间代谢物AKG转化为谷氨酸(Glutamate)和谷氨酰胺(Glutamine)
AKG有一种更稳定的钙盐形式，即α-酮戊二酸钙(calcium alpha-ketoglutarate，CaAKG)。过往研究显示，CaAKG形式的AKG膳食补充可显著延长中年小鼠的寿命，改善代谢健康，减少衰老相关的炎症问题。
近期，来自新加坡国立大学杨潞龄医学院的衰老生物学研究团队于《老化细胞》(
Aging Cell) 杂志 撰文，揭示了 CaAKG 在阿尔茨海默病 个体大脑中逆转已衰退功能的神奇效力，以及它实现这种逆转的生物学原理。
主要作者布莱恩·肯尼迪(Brian K. Kennedy)是行业知名的衰老生物学专家，此前报道过大量关于AKG/CaAKG助益健康的发现。
布莱恩·肯尼迪教授(右)与另一位研究作者希贾·纳瓦科德(Sheeja Navakkode)
虽然研究对象是小鼠模型，但团队对实验结果感到振奋，预期这种长寿化合物在人类阿尔茨海默病中大有可为。
根据文章介绍，CaAKG成功改善了患病小鼠脑细胞之间的通信水平：除了增强已经弱化的神经信号，还恢复了联想记忆能力，而联想记忆能力是阿尔茨海默病个体身上最先衰退的认知功能之一。
肯尼迪等人据此表示，鉴于人体内的α-酮戊二酸水平随年龄增长而自然下降，补充钙盐形式的α-酮戊二酸钙分子未来有望成为支持大脑健康衰老的辅助手段、防范神经退行性疾病风险的保护策略。
那么，α-酮戊二酸钙是具体怎样强化信号、恢复记忆的呢？为揭示作用原理，研究团队测量了所谓的“长时程增强”(long-term potentiation)效应。
简单来说，长时程增强是指突触传递效率持久增强的现象，被视作神经元强化彼此连接的关键过程，对学习能力和长期记忆形成至关重要；但这一机制在阿尔茨海默病个体中严重受损。
一款用于研究记忆相关电信号长时间变化的经典电生理学实验装置
肯尼迪等人观察发现：摄入CaAKG竟使得阿尔茨海默病小鼠脑中的长时程增强过程恢复至正常水平。此外，CaAKG还能增强细胞自噬作用——作为大脑内置的“清理系统”，自噬机制可清除受损蛋白质以维持神经元健康。
α-酮戊二酸钙发挥作用的路径是这样的：激活L型钙通道和钙通透性氨基甲基丙酸受体（AMPA受体），从而提升神经元的可塑性；与此同时，避开N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体），因为患病个体脑中的这些受体通常已被淀粉样蛋白堆积破坏。
用更通俗的话说就是，大脑原本的主要记忆通路NMDA受体被毒性斑块阻塞了，而CaAKG能绕过阻碍，另辟“辅路”，通过激活L型钙通道和钙通透性AMPA受体，实现记忆功能的重启。
尤为关键的是，CaAKG恢复了大脑连接事件、形成联想记忆的核心机制——突触标记与捕获(synaptic tagging and capture)。这表明α-酮戊二酸钙可能不仅支持基础记忆功能，还对于常在阿尔茨海默症早期就已衰退的复杂学习能力有逆转之效。
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