近日，东南大学附属中大医院神经内科任庆国教授团队在阿尔茨海默病（AD）防治领域取得系列突破，其系统综述Circadian rhythm, microglia-mediated neuroinflammation, and Alzheimer's disease发表于《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》（中科院1区，Top），而最新的原创性研究Cry2 deficiency leads to cognitive impairment through the microbiota-gut-brain axis mediated S1P/NLRP3/IL-1β pathway in mice则被《Journal of Neuroinflammation》（中科院1区，Top）正式接收。这两项工作首次清晰勾勒出核心生物钟基因Cry2如何通过扰动“肠-脑对话”，驱动神经炎症并最终导致AD认知衰退的完整链条，为疾病防治提供了全新靶点与思路。东南大学医学院耿帆、赵娜博士研究生为该论文共同第一作者，任庆国教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目及江苏省高水平医院建设专项资金等资助。
据介绍，随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（AD）已成为全球公共卫生领域面临的严峻挑战之一。AD的防治除了广为人知的β淀粉样蛋白和tau蛋白病理，科学家们正将目光投向一个更深层的系统性失调——昼夜节律紊乱及其对大脑免疫系统的操控。
规律的昼夜节律对维持中枢神经系统稳态至关重要，临床证据表明，昼夜节律紊乱（如睡眠－觉醒障碍）会显著增加患阿尔茨海默病（AD）的风险。近年来，微生物－肠－脑轴及其代谢产物被证实是调节节律生理和AD病理的关键环节，但生物钟失调如何通过“肠－脑”轴影响AD发病的分子机制尚不明确。该研究首次提出，海马区生物钟核心基因Cry2的表达下调是驱动AD进展的关键因素，并详细阐明了其通过微生物－肠－脑轴激活S1P/NLRP3/IL-1β通路的致病机制。
研究者通过对四个临床AD数据库的挖掘发现，Cry2是唯一在AD患者脑部持续下调的核心节律基因。利用小鼠模型，研究者发现特异性敲降海马区Cry2表达会导致小鼠出现显著的认知功能障碍及Tau蛋白病理改变。深入研究发现，海马Cry2缺失不仅诱发了肠道菌群失调，还导致肠道鞘脂代谢紊乱，进而破坏肠道屏障与血脑屏障的完整性。
研究亮点主要体现在以下三个方面：第一是肠道菌群的致病作用。通过粪菌移植（FMT）实验证实，移植“Cry2缺失小鼠”的菌群足以在正常小鼠中模拟AD样病理改变和认知障碍，证明了肠道微生物紊乱是该过程中的核心始动环节；第二是鞘脂信号通路的关键调控。研究发现，Cry2缺失引起肠道鞘脂类代谢物水平下降，激活脑内S1P/NLRP3/IL-1β炎症通路；第三是干预策略的验证。研究者发现，使用S1P受体激动剂FTY720或在NLRP3基因敲除小鼠中敲降Cry2，均能显著减轻神经炎症并改善认知损伤。此外，在APP/PS1转基因小鼠海马区过表达Cry2，可有效缓解AD相关病理症状。
该研究表明，海马Cry2缺失通过“肠－脑轴”介导的S1P/NLRP3/IL-1β信号通路导致AD进程加速。这一发现不仅深化了对节律紊乱诱发AD分子机制的理解，还为靶向生物钟基因或通过调节肠道代谢物治疗阿尔茨海默病提供了潜在的药物靶点和干预策略。（编辑崔玉艳 校对刘敏 编审程守勤）
全文：
1、J Neuroinflammation.2026 Jan 26.doi: 10.1186/s12974-026-03706-5.Online ahead of print.
2、Neurosci Biobehav Rev. 2025 Mar;170:106044. doi: 10.1016/j.neubiorev.2025.106044. Epub 2025 Feb 4.
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