近日，四川大学华西医院王永生/李丹团队一项发表于国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的重磅研究为CAR-T细胞疗法优化提供了新方向。研究团队通过基因工程改造，使CAR-T细胞过表达CXCR4趋化因子受体，显著增强了其针对B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的肿瘤追踪能力与骨髓归巢效率，并在早期临床试验中实现了低剂量下的高缓解率。
慢病毒转导会导致T细胞表面CXCR4表达下调，而CXCR4修饰可使其稳定上调
研究背景：CAR-T疗法的瓶颈与CXCR4的突破性角色
高表达CXCR4的CAR-T细胞在体外对CXCL12的迁移能力增强，在肿瘤部位和骨髓中的积累能力增强
研究首次系统验证了CXCR4-CXCL12生物轴在CAR-T疗法中的关键作用。CXCL12在B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤的肿瘤微环境中高表达，而CXCR4作为其受体，可引导T细胞向肿瘤部位和骨髓迁移。然而，常规CAR-T制备过程中使用的慢病毒转导会意外导致T细胞表面CXCR4下调，削弱其迁移能力。研究团队通过基因修饰构建CXCR4过表达的CAR-T细胞，成功逆转了这一劣势。
高表达CXCR4的CD19 CAR-T细胞在B细胞淋巴瘤模型中展现出更强的体内抗肿瘤效果
动物实验：高效肿瘤清除与骨髓归巢
过继转移的高表达CXCR4的CD19 CAR-T细胞向骨髓的募集增加，并更好地维持记忆性T细胞表型
在局部和全身扩散的B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤小鼠模型中，CXCR4修饰的CAR-T细胞展现出显著优势：
肿瘤追踪能力提升：在CXCL12高表达区域（如骨髓、肝脏），CXCR4hi CAR-T细胞的浸润量较传统CAR-T细胞增加数倍，并快速清除播散性肿瘤细胞。
剂量效率优化：仅需四分之一剂量的CXCR4hi CAR-T细胞即可达到与传统CAR-T相当甚至更优的肿瘤消退效果。
记忆T细胞分化增强：CXCR4修饰促进了CAR-T细胞向中央记忆性T细胞（TCM）和效应记忆性T细胞（TEM）分化，从而延长体内抗肿瘤活性的持久性。
高表达CXCR4的BCMA CAR-T细胞在多发性骨髓瘤模型中表现出增强的体内抗肿瘤疗效
临床试验：低剂量实现高缓解
高表达CXCR4的CD19 CAR-T细胞在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中展现出强大的肿瘤清除能力，且未出现严重毒性
基于上述发现，研究团队开展了首个人体临床试验，针对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者使用低剂量（1×10⁶ CAR⁺T细胞/kg）的CXCR4hi CD19 CAR-T细胞。结果显示：4例患者中3例达到完全缓解（CR），1例部分缓解（PR），且在首次评估后均维持长期缓解。
安全性良好：仅出现轻度细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS），未发现新的安全性信号。
研究意义与未来展望
CXCR4修饰策略为CAR-T疗法在血液肿瘤中的应用提供了新思路，尤其适用于骨髓浸润性恶性肿瘤。该研究通过精准利用CXCR4-CXCL12轴，实现了“双赢”：既提升疗效，又降低剂量与毒性，为CAR-T技术的优化提供了重要参考。随着更多临床数据的积累，这一策略有望为更多复发/难治性血液肿瘤患者带来治愈曙光，并推动CAR-T技术向更安全、更高效的方向演进。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02522-2
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