撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
急性髓系白血病（AML）由多种突变引发，但其最具侵袭性的驱动因素仍不明确。
2026 年 1 月 29 日，复旦大学代谢与整合生物学研究院/郑州大学天健先进生物医学实验室叶浩彬团队（复旦大学贾昂博士、张潇文博士生、深圳市人民医院周继豪教授为论文共同第一作者），在Cell Metabolism期刊发表了题为：Dual Targeting of SLC25A51 and Succinate Dehydrogenase Selectively Depletes Mitochondrial NAD+to Eradicate KRAS-Driven AML 的研究论文。
该研究通过双重靶向线粒体 NAD+ 转运蛋白SLC25A51和琥珀酸脱氢酶（SDH），选择性耗竭线粒体 NAD+，从而根除 KRAS 驱动的急性髓系白血病（AML），为基于代谢脆弱性的治疗提供了新范式。
在这项最新研究，研究团队发现，KRAS突变会驱动高增殖性、对治疗/葡萄糖应激具有耐受性的 AML，而现有抑制剂缺乏足够的细胞毒性。
通过双重生理/葡萄糖剥夺筛选，研究团队鉴定出化合物-615能通过同时抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）和细胞质-线粒体 NAD+ 转运蛋白SLC25A51，从而选择性清除 KRAS 突变细胞。
从机制上来说，KRAS 突变细胞表现为 α-酮戊二酸脱氢酶复合物介导的 SLC25A51 K264 位琥珀酰化水平降低——这是一种促进蛋白质稳定性的线粒体 NAD+ 依赖性修饰。这形成了一种合成致死性脆弱点：低剂量的化合物-615 通过急性抑制 SLC25A51 并引发其稳定性下降，导致转运蛋白功能完全抑制。该作用与同步的 SDH 抑制相结合，引发灾难性的线粒体 NAD+ 耗竭。相反，KRAS 野生型细胞凭借充足的基线琥珀酰化 SLC25A51 维持 NAD+ 内流，这种稳定作用使 SLC25A51 保持功能，并在化合物-615 治疗期间积累足够琥珀酸驱动 HIF1α 介导的补偿性 NAD+ 生成，以维持细胞生存，因此，该化合物能够选择性清除 KRAS 突变细胞。
该研究的亮点：
化合物-615 通过耗竭线粒体 NAD+ 选择性地杀死 KRAS 突变细胞；
化合物-615 可同时抑制 SLC25A51 和 SDHA，进而导致 SLC25A51 不稳定；
SLC25A51 K264 位点的琥珀酰化由 OGDHc 促进，其稳定性受 NAD+ 调控；
KRAS 野生型细胞通过高表达 SLC25A51 诱导琥珀酸驱动的 HIF1α 激活，逃避化合物-615 的杀伤作用。
总的来说，该研究揭示了 KRAS 特异性代谢脆弱性，并提出针对 KRAS 驱动型急性髓系白血病（AML）的双重抑制疗法。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00001-X
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