中科院昆明动物研究所的实验室里，一群老年恒河猴正戴着特制耳机，接收着一种人类听不见的40赫兹声波。短短7天后，研究人员惊讶地发现，这些猴子的脑脊液中与阿尔茨海默症密切相关的Aβ蛋白水平激增超过200%。
更令人震惊的是，这种治疗效果在刺激停止后，竟然持续了超过5周时间，打破了此前所有动物实验的记录。该研究题为“Long-term effects of forty-hertz auditory stimulation as a treatment of Alzheimer’s disease: Insights from an aged monkey model study”，发表在PNAS杂志，为全球超过5500万阿尔茨海默症患者带来了全新的希望曙光。
1 破解难题
阿尔茨海默病已悄然成为全球公共卫生领域的一颗“定时炸弹”。随着人口老龄化加剧，预计到2050年，全球患者数量将飙升至1.39亿。
现有药物治疗效果有限，且副作用显著，全球科学家都在寻找突破性治疗方案。在这种背景下，40赫兹物理刺激疗法如同一道曙光，为AD治疗开辟了全新路径。
这一疗法的核心原理在于利用特定频率的声、光刺激，诱导大脑产生伽马振荡。伽马波是大脑神经元同步放电产生的一种特殊脑电波，频率范围在25-100赫兹之间，尤其以40赫兹最为关键。
研究发现，健康年轻人的大脑中，伽马振荡非常活跃；而AD患者的大脑中，这种振荡显著减少。科学家推断，恢复大脑的伽马振荡可能有助于清除导致AD的病理蛋白。
中科院团队此前在小鼠实验中已经观察到40赫兹刺激能够降低脑内Aβ水平，但小鼠与人类大脑的结构和功能存在巨大差异，这些发现能否在更接近人类的灵长类动物身上重现，成为转化医学的关键瓶颈。
2 实验方法
为了解答这一问题，研究团队选择了老年恒河猴作为实验对象。
恒河猴与人类共享约93%的遗传物质，其大脑结构、认知功能乃至老化过程都与人类高度相似，是研究神经退行性疾病的理想模型。
研究人员设计了一组精密的实验：将老年恒河猴分为实验组和对照组，实验组每天接受1小时的40赫兹听觉刺激，持续7天；对照组则不接受任何处理或接受非40赫兹的刺激。
在刺激开始前、刺激期间和刺激结束后长达5周的时间里，研究人员定期采集猴子的脑脊液样本，检测其中的Aβ40和Aβ42水平，这两种Aβ亚型正是AD病理中的关键分子。
与此同时，团队还监测了猴子的行为反应和生理指标，确保刺激的安全性和耐受性。所有操作都严格遵守动物伦理规范，最大程度减少动物的不适。
3 惊人发现
实验数据带来了令人振奋的结果。接受40赫兹刺激的老年恒河猴在短短7天内，脑脊液中Aβ40和Aβ42水平显著上升，平均增幅超过200%。
这一现象初看似乎与预期相反——AD患者大脑中Aβ积累是致病因素，清除Aβ才是治疗目标。但研究团队指出，脑脊液中Aβ水平升高，很可能意味着大脑正在“排出”这些有害蛋白。
“这就像我们打扫房间时，先把角落里的灰尘扫到中间，然后才能清理出去。”论文通讯作者解释说。脑脊液中Aβ水平的暂时升高，可能是大脑清除机制被激活的表现。
更值得注意的是，这种效果并非昙花一现。在停止刺激后的第35天，研究人员依然能检测到脑脊液Aβ水平的显著变化，表明40赫兹刺激可能触发了某种持久的大脑状态改变。
这一长效效应在小鼠实验中从未观察到，暗示灵长类大脑对40赫兹刺激的反应可能更为复杂和持久，也为人类临床应用提供了更乐观的前景。
4 机制分析
为何40赫兹声音能够产生如此神奇的效果？研究团队提出了几种可能的机制解释。
伽马振荡可能激活了大脑中的“类淋巴系统”。这一系统相当于大脑的“排污系统”，在睡眠时最为活跃，负责清除代谢废物，包括Aβ蛋白。40赫兹刺激可能通过增强伽马振荡，促进类淋巴系统的功能，从而加速Aβ的清除。
伽马振荡还可能调节小胶质细胞的功能。小胶质细胞是大脑中的“免疫细胞”，负责吞噬和清除异常蛋白。AD患者大脑中的小胶质细胞功能常常失调，而40赫兹刺激可能帮助它们恢复正常功能。
伽马振荡可能改善神经元网络的功能连接。AD患者大脑中不同区域间的通信常常受损，而伽马振荡作为大脑信息整合的关键机制，其增强可能有助于恢复神经网络的功能整合。
5 矛盾与挑战
值得注意的是，关于40赫兹刺激疗法的研究并非一帆风顺。近年来的相关研究甚至出现了矛盾结论。
2023年，麻省理工学院蔡立慧团队在《自然》杂志上发表研究，对40赫兹刺激的疗效提出了质疑，认为其效果可能被高估。这种科学上的争论是正常的，也反映了AD病理机制的复杂性。
中科院团队的研究正是在这样的背景下展开的，他们的灵长类动物研究提供了更高层次的证据，但也承认需要更多研究来确认和解释观察到的现象。
研究团队特别指出，他们的实验存在一定局限性。例如，仅检测了脑脊液中的Aβ水平变化，未直接观察大脑组织中的病理改变；研究时间相对较短，长期效果和安全性仍需进一步验证。
此外，从动物实验到临床应用还有很长的路要走。人类大脑比恒河猴大脑更为复杂，40赫兹刺激的最佳参数、适用人群、潜在风险等都需要在严格设计的临床试验中逐步明确。
尽管面临挑战，中科院的这项研究仍为AD治疗开辟了全新的可能性。非侵入性的物理疗法具有安全性高、副作用小、成本相对较低的优势，一旦验证有效，将惠及全球数千万患者。
研究团队正在规划下一步工作，包括延长观察时间、增加行为学评估、探索40赫兹刺激与其他疗法联合使用的可能性等。
“我们计划在更长时间的刺激后，评估猴子的认知功能是否有所改善。”论文第一作者表示，“同时，我们也在探索将听觉刺激与视觉刺激结合，可能产生协同效应。”
40赫兹疗法与其他AD疗法的联合应用也值得探索。例如，与Aβ抗体药物联合使用，可能会产生“1+1>2”的效果——40赫兹刺激帮助释放和动员大脑中的Aβ，而抗体药物则促进其清除。
随着全球AD患者数量的不断增加，寻找有效治疗方法的紧迫性日益增加。中科院的这项研究为这一领域注入了新的希望，也为全球科学家提供了一个坚实的研究平台。
“科学就是要在不确定性中寻找确定性。”研究负责人总结道，“这项研究只是开始，但至少我们看到了方向。”
研究团队检测老年恒河猴的脑电图，观察到在40赫兹刺激期间，猴子大脑的伽马频段功率显著增加，这种神经振荡的增强与Aβ水平的上升同步发生。
研究负责人站在恒河猴行为观察室前，凝视着那些可能改变AD治疗方向的实验动物，未来他们计划将40赫兹刺激应用于更多神经退行性疾病模型，探索其在帕金森病等其他疾病中的潜力。
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