glycoRNA 和RNA结合蛋白（RNA -binding proteins, RBPs ）在活细胞膜表面形成纳米级簇状结构 （PMID：34004145；40020667），而且特定的RBPs能够与glycoRNA特异性地出现在癌症细胞膜表面（PMID：40269321） 。这一发现将传统上对于胞内核糖核蛋白（ribonucleoproteins，RNPs）的认知扩展到细胞外基质。然而，对于glycoRNA和细胞膜表面RBP如何被调控仍知之甚少（）。
2026年1月28 日，哈佛大学波士顿儿童医院Ryan A.Flynn团队 （ 第一作者为柴培远 ） 在Nature上发表了题为glycoRNA complexes with heparan sulfate regulates VEGF-A signaling的研究型文章，揭示了glycoRNA在活细胞膜表面的调控，及其在血管发育中的作用。
首先该研究鉴定发现细胞膜表面glycoRNA对唾液酸结合免疫球蛋白凝集素11（Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin 11 ）结合活细胞是至关重要的。于是，研究人员充分利用Siglec-11和RNA抗体9D5分别开展基于全基因组的CRISPR-Cas9敲除筛选，结果发现硫酸乙酰肝素蛋白多糖（heparan sulfate protein glycan ，HSPG）合成通路对于glycoRNA和细胞膜表面RBPs（cell surface RBPs, csRBPs ）的簇状结构是必需的。对活细胞进行肝素酶的处理不但消化了肝素链，并且完全抑制了Siglec-11和9D5对细胞的结合。肝素酶消化细胞后的恢复实验和共定位图像进一步表明在活细胞表面，肝素多聚体和glycoRNA与csRBPs在时间和空间上均是相关的。作为天然多糖类化合物，肝素具有多种硫酸化修饰。该研究通过构建参与肝素硫酸化过程多种酶的基因敲除和稳定过表达细胞系，添加外源不同修饰和长度肝素链和盐类处理细胞的方法证明了肝素种6-O-硫酸化的修饰决定了glycoRNA和csRBPs在细胞表面的簇状结构。
该研究同时对glycoRNA的功能进行了深入的探索。HSPG在细胞外基质结合大量包括生长因子在内的蛋白，而VEGF是其中一个能够通过结合肝素来促进血管生成的重要蛋白。研究人员首先通过对原代血管内皮细胞进行RNase的处理发现glycoRNA抑制VEGF-A 165 信号通路和这些细胞的3D血管生成。更重要的是，该研究通过共定位、微量热涌动和RNA-IP揭示了glycoRNA与VEGF-A 165 的直接相互作用，而这一相互作用依赖于VEGF-A 165 中的肝素结合区域。研究人员鉴定得到该肝素结合区域中维持VEGF-A 165 与glycoRNA结合的精氨酸位点，并且构建了无法与glycoRNA结合的VEGF-A 165 突变体。相比于正常的VEGF-A 165 ，该突变体显著促进了斑马鱼和小鼠眼球模型中的血管发育。
这项研究揭示了glycoRNA和 csRBPs在细胞表面受肝素分子的新调控，同时也增添了其在血管发育过程中的新角色。这一发现首次以VEGF为例提出了蛋白结构中肝素结合区域也能够成为结合RNA的关键，这为鉴定非经典RNA结合蛋白提供了新思路。glycoRNA、csRBPs和肝素在细胞外基质的紧密联系，为后续研究glycoRNA更多功能提供了新角度。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-10052-8
制版人： 十一
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