乳腺癌作为全球女性发病率和死亡率居前的恶性肿瘤，2022年全球新发病例达230万，占所有癌症病例的11.6%；尤其是晚期及转移性乳腺癌，面临着治愈难度大、治疗手段有限的困境。肿瘤异质性和耐药性的存在，使得传统手术、放化疗及内分泌治疗难以满足所有患者的治疗需求，开发新型治疗靶点和药物成为改善乳腺癌预后的关键。滋养层细胞表面抗原2（TROP2）作为一种在乳腺癌各亚型中高表达的I型跨膜糖蛋白，凭借其独特的生物学特性、差异化的表达模式及临床价值，已成为乳腺癌精准治疗领域的核心靶点，为难治性乳腺癌患者带来了新的治疗希望[1]。
TROP2 ADC在乳腺癌领域的探索进展
抗体药物偶联物（ADC）作为新型靶向治疗药物，通过单克隆抗体的靶向性将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞，在提高疗效的同时降低脱靶毒性，而TROP2的结构特征使其成为ADC药物的理想靶点。目前，多款TROP2靶向ADC药物已进入临床应用或取得重要研究成果，为不同亚型乳腺癌患者提供了多样化的治疗选择。
1. 戈沙妥珠单抗（SG）
SG由抗TROP2人源化IgG1抗体、可切割连接子CL2A和伊立替康活性代谢产物SN-38组成，药物抗体比（DAR）为7.6。SN-38作为拓扑异构酶I抑制剂，通过抑制DNA复制发挥杀伤作用。
在TNBC治疗中，Ⅲ期ASCENT研究显示，SG治疗既往接受过至少两线治疗的难治性转移性TNBC患者，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，优于传统化疗的1.7个月，并且总生存期（OS）延长至12.1个月[1]。
在HR+/HER2-乳腺癌中，Ⅲ期TROPiCS-02研究证实，SG治疗内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的患者，中位PFS为5.5个月，OS为14.4个月，客观缓解率（ORR）为21%，优于化疗。SG组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为74%，安全性特征整体可管理[2]。
2. 德达博妥单抗（Dato-DXd）
Dato-DXd是另一种TROP2靶向ADC，由人源化抗TROP2 IgG1抗体、可切割四肽连接子GGFG和拓扑异构酶I抑制剂DXd组成，DAR为4.1[3]，在肿瘤组织中的半衰期达45.1小时，可延长肿瘤组织药物暴露时间。
在HR+/HER2-乳腺癌中，Ⅲ期TROPION-Breast01研究显示，Dato-DXd治疗既往内分泌经治且接受过1-2线化疗的患者，中位PFS达6.9个月，优于化疗的4.9个月，ORR为36.4%，高于化疗组的22.9%[1]。安全性方面，Dato-DXd组≥3级TRAEs的发生率为20.8%，化疗组为44.7%，且Dato-DXd组的不良事件多为1-2级，具有整体可管理的安全性[4]。
在TROPION-Breast01研究的中国亚组人群中，Dato-DXd相较化疗可改善患者的中位PFS（8.1个月 vs 4.2个月，HR=0.54）以及患者的至首次后续治疗时间（TFST），并且Dato-DXd在中国亚组人群的安全性整体可管理，安全性特征与全球人群一致[5]。
3. 芦康沙妥珠单抗
芦康沙妥珠单抗作为新型TROP2靶向ADC，通过可切割连接子CL2A与新型拓扑异构酶I抑制剂KL610023偶联，DAR为7.4。
在TNBC治疗中，Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究纳入既往接受过至少2线标准化疗方案的TNBC患者，结果显示，芦康沙妥珠单抗治疗组中位PFS达6.7个月，优于化疗的2.5个月，OS和ORR也有所改善[1]。
在HR+/HER2-乳腺癌中，OptiTROP-Breast02研究纳入既往接受过内分泌治疗，并在晚期阶段接受过其他系统治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，研究结果显示芦康沙妥珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为8.3个月和4.1个月（HR=0.35），ORR分别为41.5%和24.1%[6]；此外，芦康沙妥珠单抗组和化疗组≥3级TRAE发生率分别为62.0%和64.8%，未发现新的安全性信号[6]。
TROP2靶向治疗的联合策略探索与未来方向
尽管TROP2 ADC单药治疗已取得显著疗效，但为进一步提高疗效、克服耐药，多种联合治疗策略正在积极探索中，基于TROP2的生物学特性和ADC药物的作用机制，形成了多元化的联合治疗格局。
在联合靶向治疗方面，TROP2 ADC与PARP抑制剂的联合显示出良好的协同效应。例如，SG与他拉唑帕利等PARP抑制剂联合使用时，可通过SN-38诱导的DNA损伤与PARP抑制介导的DNA修复缺陷形成合成致死效应，在BRCA1/2突变和野生型TNBC模型中均表现出优于单药治疗的抗肿瘤活性，且未增加严重血液学毒性[1]。
免疫治疗与TROP2 ADC的联合是另一重要探索方向。TROP2 ADC可通过诱导免疫原性细胞死亡，激活树突状细胞和CD8+T细胞，重塑肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂的疗效[1]。
除此之外，TROP2 ADC与化疗、放疗等的联合策略也在探索中。化疗药物可通过上调TROP2表达增强ADC疗效，放疗则可通过诱导肿瘤细胞凋亡和抗原释放，与ADC形成协同抗肿瘤效应。目前，多项临床试验正在评估这些联合策略的安全性和疗效，有望为不同疾病阶段、不同生物学特征的乳腺癌患者提供更精准的治疗选择[1]。
总结与展望
TROP2作为乳腺癌领域的重要靶点，其表达模式、预后价值和治疗响应特征，在乳腺癌精准治疗中占据独特地位。在临床应用方面，TROP2 ADC药物已成为TNBC、HR+/HER2-等难治性乳腺癌亚型的重要治疗手段，而多元化的联合治疗策略探索，为克服耐药、提高疗效提供了新的方向，有望进一步拓展TROP2靶向治疗的应用场景。
然而，TROP2靶向治疗仍面临诸多挑战：目前缺乏标准化的TROP2检测方法，不同检测平台和判读标准可能影响患者筛选的准确性；部分患者存在原发性或获得性耐药，其机制尚未完全明确；联合治疗的安全性管理和最佳给药方案仍需进一步优化。未来，需要通过多中心临床试验建立标准化的TROP2检测体系，深入探索耐药机制并开发逆转策略，优化ADC药物的抗体、连接子和载荷设计，同时开展更多精准联合治疗研究，实现基于TROP2表达状态、肿瘤亚型及分子特征的个体化治疗，推动乳腺癌精准治疗领域的持续进步。
参考文献：
[1] Tong Y, Fan X, Liu H, Liang T. Advances in Trop-2 targeted antibody-drug conjugates for breast cancer: mechanisms, clinical applications, and future directions. Front Immunol. 2024;15:1495675.
[2] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10411):1423-1433.
[3] Heist RS, Sands J, Bardia A, et al. Clinical management, monitoring, and prophylaxis of adverse events of special interest associated with datopotamab deruxtecan. Cancer Treat Rev. 2024;125:102720.
[4] Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296.
[5] Wang, S. et al. 38MO Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. Annals of Oncology, Volume 35, S1418 - S1419.
[6] Ying Fan, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vs investigator's choice of chemotherapy in previously treated locally advanced or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer: results from the randomized, multi-center phase 3 OptiTROP-Breast02 study. 2025 ESMO. Abstract LBA23.
审批编号：CN-176713
有效期至：2027-1-27
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