在肿瘤治疗领域，MAPK 信号通路一直是科研人员关注的焦点。这条调控细胞增殖、分化与存活的关键通路，一旦因基因突变出现异常激活，就可能诱发癌症。长期以来，针对 MAPK 通路的药物研发多聚焦于直接抑制激酶活性，但传统手段很难攻克 “不可成药” 的蛋白 - 蛋白相互作用靶点。
而近期发表在《美国化学会志》（JACS）上的一项研究，为解决这一难题提供了新思路 ——利用分子胶稳定 14-3-3σ/C-RAF 自抑制复合物，从而精准调控 MAPK 通路。
分子胶是一类能在蛋白 - 蛋白相互作用界面协同结合的特殊化合物，它就像 “生物胶水” 一样，能增强蛋白复合物的稳定性，从而调控生物通路功能。本次研究聚焦的14-3-3σ 与 C-RAF 的相互作用，正是 MAPK 通路中的关键调控节点。
14-3-3σ 作为支架蛋白，通过结合 C-RAF 上以259 位磷酸化丝氨酸（pS259）为核心的序列，可将C-RAF 锁定在无活性的自抑制状态，有效阻止通路异常激活。但在肿瘤细胞中，这一抑制机制常被破坏，导致 C-RAF 持续活化并驱动肿瘤
设计巧思：片段融合打造高效分子胶
1.整合靶向 14-3-3σ 半胱氨酸残基（C38）的氯乙酰胺哌啶结构，以及能与 C-RAF 形成极性相互作用的磺酰基片段。
2.重点优化芳环取代基，发现对位卤素（溴、碘）取代能显著提升分子胶的结合活性与协同性。
3.最终得到的化合物 23，能将 14-3-3σ/C-RAF 复合物的稳定性提升280 倍，细胞内 EC₅₀低至0.18 μM。
化合物23的结构
晶体学与生物物理学研究清晰揭示了分子胶的作用机制：分子胶嵌入 14-3-3σ 与 C-RAF 的结合界面，通过形成共价键、氢键和卤素键等多重相互作用稳定复合物构象。更令人惊喜的是，这些分子胶展现出优异的选择性 —— 在包含 80 种 14-3-3 结合蛋白的筛选面板中，仅少数蛋白出现微弱脱靶效应；对 C-RAF 的偏好性显著高于 A-RAF、B-RAF，其中螺环类化合物 78 的亚型选择性尤为突出。
细胞实验进一步验证了分子胶的治疗潜力：处理后细胞内 C-RAF pS259 磷酸化水平显著升高，RAF 二聚化被有效抑制，下游 ERK 磷酸化水平明显下降，表明 MAPK 通路的异常激活得到精准阻断。化合物 23 在 Lumit 免疫测定中，对 ERK 磷酸化的抑制效果媲美经典 MEK 抑制剂曲美替尼，且能特异性结合 14-3-3σ 亚型，不影响其他 14-3-3 亚型的功能，降低了脱靶毒性风险。
总结
这项研究的突破意义重大：
不仅首次通过分子胶成功调控 14-3-3σ/C-RAF 这一关键蛋白互作靶点，为 “不可成药” PPIs 的靶向研发提供了成熟范例；其片段融合的设计策略，也为后续分子胶药物的优化提供了重要参考。
这些分子胶既可作为研究 C-RAF 调控机制的优质化学探针，也为开发针对 RAS 突变肿瘤等难治性疾病的药物提供了核心先导化合物。
参考文献：
Konstantinidou M, Vickery HR, Pennings MAM, Virta JM, Luo SY, Visser EJ, Bannier SD, Srikanth M, Cismoski SZ, Young LC, van den Oetelaar MCM, McCormick F, Ottmann C, Brunsveld L, Arkin MR. Modulation of the 14-3-3σ/C-RAF "Auto"inhibited Complex by Molecular Glues. J Am Chem Soc. 2026 Jan 30. doi: 10.1021/jacs.5c12622. Epub ahead of print. PMID: 41617210.
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