还原胺化（RA）是合成N-烷基胺最常用的方法，因其底物易得且原子经济性高，但传统还原胺化策略存在诸多局限：依赖化学计量的昂贵且危险的还原剂（如硼烷、金属硼氢化物），官能团耐受性差，毒性、安全性问题突出，副产物分离困难；基于金属与硅烷、氢源（H₂、甲酸、2 - 丙醇）或硼氢化物的催化体系，也面临试剂对空气和水分敏感、需特殊设备（手套箱、高压反应器）、酸性条件限制官能团兼容性等问题。【】
2025年， Rahul Vishwakarma等人 报道了一种一锅法有机催化合成N- 烷基仲胺和叔胺的还原胺化方法。该反应通过原位生成的亚胺还原进行，在三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）存在下，溶剂异丙醇充当氢化物替代物。通过对照实验和氘标记研究表明，反应遵循溶剂介导的氢转移路径。该方法为胺的烷基化提供了一种简洁的途径，无需使用金属催化剂，是传统方案的潜在更可持续替代方案。【
J. Org. Chem.2025, 90 , 10392–10401】
实验设计与优化
研究以苯甲醛（1a）和4 - 硝基苯胺（2a）为模型底物，旨在建立高效的仲胺合成策略，重点对催化剂、溶剂、反应温度和时间进行了筛选优化。
催化剂筛选：路易斯酸TMSOTf 表现最优，当使用 50 mol% TMSOTf、2-丙醇为溶剂、80℃反应48 h 时，目标产物 3a 的分离收率达 92%；其他路易斯酸如 AlMe₃（10 mol%）收率仅 40%，BF₃・OEt₂和 AlCl₃（10 mol%）收率均为 80%，FeCl₃（10 mol%）收率 60%；布朗斯特酸中，pTSA 和 TfOH（10 mol%）分别获得 82% 和 83% 的收率，而乙酸和六甲基二硅醚无目标产物生成。
溶剂与催化剂必要性：以乙腈替代 2 - 丙醇或不添加催化剂时，均未得到目标产物，证明 2-丙醇和 TMSOTf 对反应至关重要。
最优条件确定：将TMSOTf用量降至10 mol%，反应温度提升至 100℃，反应时间缩短至 24 h，产物 3a 收率仍达 90%，该条件被确定为最优反应条件。
底物范围拓展
在最优条件下，研究团队拓展了反应的底物适用范围，成功合成了系列仲胺、N - 甲基化胺和叔胺。
一、仲胺合成
中性芳香醛、富电子醛、卤代芳醛：苯甲醛与 4 - 硝基苯胺反应得 3a（90%），1 - 萘甲醛与 4 - 硝基苯胺反应得 3b（87%）；邻甲苯甲醛与 4 - 硝基苯胺反应得 3c（70%），4 - 甲氧基苯甲醛与 4 - 硝基苯胺反应得 3d（72%）；五氟苯甲醛与 4 - 硝基苯胺反应得 3e（76%），4 - 氯苯甲醛与 4 - 硝基苯胺反应得 3f（71%），4 - 溴苯甲醛与 4 - 硝基苯胺反应得 3g（72%）；
脂肪醛：异丁醛与 4 - 硝基苯胺反应得 3h（60%）；
不同取代苯胺：3 - 硝基苯胺与苯甲醛反应得 3i（75%），4 - 氰基苯胺与9 - 蒽醛反应得 3j（80%）；
特殊底物：二茂铁甲醛与 4 - 氰基苯胺反应得 3k（75%），4 - 甲氧基苯甲醛与3,4,5 - 三甲氧基苯胺（抗胃癌药物前体）反应得 3n（70%），2 - 氨基吡啶与苯甲醛反应得 3o（63%），橙花醇衍生醛与 3 - 硝基苯胺反应得 3q（78%），普鲁卡因与苯甲醛反应得 3r（70%），且酯基在反应中不受影响。
二、N - 甲基化胺与叔胺合成
单甲基化产物：4 - 硝基苯胺与多聚甲醛反应得 5a（78%），4 - 氨基苯乙酮与多聚甲醛反应得 5b（76%），4 - 氰基苯胺与多聚甲醛反应得 5c（75%），4 - 甲氧基 - 2 - 硝基苯胺与多聚甲醛反应得 5d（76%）；
二甲基化产物：4 - 硝基苯胺与过量多聚甲醛反应得 6a（80%），3 - 硝基苯胺与过量多聚甲醛反应得 6b（76%），4 - 氰基苯胺与过量多聚甲醛反应得 6c（78%），4 - 苯氧基苯胺与过量多聚甲醛反应得 6d（74%），4 - 甲氧基苯胺与过量多聚甲醛反应得 6e（70%）；
叔胺产物：3a 与多聚甲醛反应得 7a（82%），3i 与多聚甲醛反应得 7b（80%），4 - 苄氨基苯腈与多聚甲醛反应得 7c（85%）。
反应机理研究
氘标记实验：使用异丙醇-D8作为溶剂，苯甲醛与 4 - 硝基苯胺反应，产物 3a' 的氘掺入率达 70%，证实 2-丙醇是反应中唯一的氢供体。
对照实验：1、直接使用亚胺中间体反应，获得 62% 收率的还原产物 3p，表明亚胺是反应关键中间体；
2、加入质子捕获剂（N,N,N',N'- 四甲基 - 1,8 - 萘二胺）后无目标产物生成，而加入 TfOH 可获得 83% 收率的 3a，证明反应受质子催化；
3、以乙腈替代 2 - 丙醇时无目标产物，说明 2 - 丙醇在还原过程中不可或缺，充当氢转移试剂；
4、芳香醛与 2 - 丙醇反应生成醚类化合物，但醚与胺反应无法得到目标产物，推测醛与胺优先缩合生成亚胺，醚类是副产物（酸催化醛的还原脱水产物）。
催化循环：醛与胺缩合生成亚胺并释放水，水与 TMSOTf 反应生成布朗斯特酸TfOH和副产物六甲基二硅醚；TfOH 质子化亚胺形成中间体，2-丙醇通过氢键辅助的氢转移还原该中间体，自身被氧化为丙酮；丙酮释放质子再生 TfOH，维持催化循环。
本研究提出了一种高效的一锅法有机催化合成N-烷基仲胺和叔胺的方法。该反应以原位生成的亚胺为还原对象，在三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）的协同作用下，利用溶剂异丙醇作为氢化物替代物促进烷基化过程。这种简洁的合成策略无需使用金属催化剂，是传统方法的更可持续替代方案。此外，该方法对多种官能团具有良好的耐受性，解决了部分还原剂存在的关键局限。流程操作简便、可规模化，且无需无水条件、惰性气氛或除水剂。
参考资料：Organocatalytic Reductive Amination of Aldehydes with 2‑Propanol: Efficient Access to N‑Alkylated Amines；Rahul Vishwakarma, Sikandar Singh, Nagaraju Vodnala, Shivani Singh, and Chinmoy Kumar Hazra*；
J. Org. Chem.2025, 90 , 10392–10401
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