编者按：根据世界卫生组织（WHO）数据，抑郁症影响着全球超过3.3亿人，是导致残疾的主要原因之一。自上世纪中叶起，抑郁症疗法陆续出现，帮助部分患者改善症状。近些年来，科学家还在持续探索起效更快、疗效更持久的新策略，让更多患者受益。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括抑郁症等中枢神经系统疾病在内的各类疾病创新疗法开发，加速造福病患。
抑郁症是一种由多因素共同作用的情感障碍性疾病，其核心特征包括持续的情绪低落、兴趣与愉悦感丧失、认知功能损害以及一系列生理症状。
过去，科学家对抑郁症致病因素的探索主要集中在遗传、压力等方面。一些大规模分析发现，超过100个基因位点与抑郁症风险增加相关，涉及突触前囊泡运输（PCLO）、多巴胺能神经传递、谷氨酸受体5（GRM5）以及神经元钙信号传导等机制。然而，迄今尚未发现任何单一基因变异足以直接导致抑郁症，因此难以通过直接靶向特定基因实现有效治疗。
除遗传因素外，压力也在抑郁症的发生发展中扮演重要角色。大量研究证实，创伤性或应激性事件等是抑郁症的重要风险因素之一。长期慢性压力可能导致糖皮质激素持续升高，进而引发突触结构改变与重塑，为抑郁症的形成奠定病理基础。此外，压力诱发的小胶质细胞和星形胶质细胞损伤，也能诱导小鼠出现抑郁样行为。
遗传与环境因素的研究加深了对抑郁症病因的认识，但在治疗层面，长期以来仍缺乏系统性的药物干预策略。这一局面直到单胺假说的出现才产生根本性改变。
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基于单胺假说的抗抑郁疗法
上世纪50年代，瑞士伯尔尼大学的研究人员提供了一组关键实验数据。他们给实验动物注射了一种名为利血平的降压药，结果动物大脑中几种单胺类神经递质——去甲肾上腺素、血清素（5-羟色胺）和多巴胺的水平急剧下降，而动物则表现出了抑郁症状。几乎同时，另一种抗结核药物异烟肼的使用呈现出相反效果——这些化学物质的水平提升，动物也变得异常活跃。这一发现推动了里程碑式的单胺假说诞生：抑郁症可能与大脑中单胺递质的失衡有关。
基于单胺假说，第一代抗抑郁药物应运而生。20世纪50年代末，三环类抗抑郁药（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）登上历史舞台。TCA能阻止神经递质再摄取，让它们在大脑突触间隙停留更久；MAOI则抑制分解这些递质的酶，提高其浓度。大量抑郁症患者对这类药物产生了积极反应，但随着临床使用推广，TCA与MAOI药物的副作用也开始显现，患者会产生口干、视力模糊、血压异常等症状。
随着对单胺假说的研究进入分子层面，一个关键蛋白——血清素转运体（SERT）成为了新的焦点。SERT是位于神经元突触前膜的一种“回收泵”，其功能是将释放到突触间隙的血清素重新摄取回神经元内，从而终止信号传递。单胺假说的一个核心推论是：抑郁症患者的SERT可能“过度活跃”，导致血清素被过快回收，降低神经传递效率。
基于这一精确的分子靶点，第二代抗抑郁药——选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）被设计出来。1987年，SSRI药物氟西汀（Fluoxetine，商品名Prozac）获得FDA批准用于抑郁症治疗。它能选择性、高亲和力地结合并抑制SERT蛋白，阻断血清素的再摄取过程。这使得突触间隙中的血清素浓度持续升高，从而增强其在情绪、认知和睡眠等神经回路中的信号传递。
在SSRI的基础上，新一代的抗抑郁药物陆续出现，如选择性血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），这类药物能同时抑制血清素和去甲肾上腺素的再摄取，从而更广泛地调节与情绪、动力和疼痛相关的神经环路。
新世纪的抗抑郁策略
然而，随着SSRI广泛应用，单胺假说的局限性也逐渐暴露。一些患者对SSRI并没有产生预期的反应。另外，尽管SSRI药物能迅速提升单胺水平，但药物真正起效却需要数周时间。
正是在这一背景下，另一种分子进入了抑郁症治疗领域。21世纪初，耶鲁大学的研究者发现常用于麻醉的氯胺酮似乎具有潜在的抗抑郁效果，一些抑郁症患者在麻醉醒来后，会描述一种奇特的、轻快的心情。
2000年8月发表的一项里程碑式研究，展示了难以置信的实验数据：单次氯胺酮注射在24小时内使71%的重度抑郁患者症状显著缓解，其中29%的患者几乎实现了完全缓解。更关键的是，它在数小时内起效，显著快于SSRI药物数周的起效时间。
机制上来看，氯胺酮并不依赖单胺递质系统发挥作用。它通过阻断与学习、记忆和神经可塑性相关的NMDA受体来调控谷氨酸信号通路，以此快速增强突触可塑性，促使情绪相关神经回路重新建立连接。由此，氯胺酮成为了一种基于全新机制的抗抑郁策略。
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后续的研究者通过化学修饰，开发出了氯胺酮的S-对映体——艾氯胺酮。与氯胺酮相比，艾氯胺酮对NMDA受体的亲和力更强，而致幻副作用更小。艾氯胺酮还被制成鼻喷雾剂形式，无需静脉注射。
2019年3月，美国FDA正式批准Spravato（esketamine）鼻喷雾剂上市，与口服抗抑郁药物联用，用于治疗对已有疗法产生抗性的成年严重抑郁症患者。这是自氟西汀后诞生的具有全新作用机制的抗抑郁疗法。
近几年，一系列前沿研究进一步揭示了氯胺酮的作用机制。2023年，《自然》杂志的一篇论文揭示了氯胺酮起效快以及疗效持久的原因，研究发现当氯胺酮被谷氨酸受体捕获，它并不是进入到细胞内部，而是整个滞留在离子通道内，免于被快速代谢，从而持续阻断下游神经元的簇状放电，达到长效抗抑郁的效果。
一项发表于《科学》杂志的研究则提示，作为大脑的“反奖赏中心”，外侧缰核脑区（LHb）神经元上的NMDA受体是氯胺酮起效的初始靶点。它像是多米诺骨牌的第一张牌，引起了下游海马脑区的抗抑郁作用。例如，氯胺酮注射还能引起海马脑区血清素和神经生长因子（BDNF）水平的升高。这项研究揭示的靶点与神经环路，将有助于更精确、更有效的抑郁症疗法开发。
神经元之外的抗抑郁方向
在氯胺酮研究之外，还有一条路径同样在近些年来备受关注。有研究将注意力从神经元本身，转向了长期被忽视的星形胶质细胞。
在星形胶质细胞表面，存在一种Kir4.1钾离子通道。它的主要功能是清除神经元放电后释放的多余钾离子，维持局部神经环境的稳定。在很长时间里，Kir4.1被视为一种与情绪调控并无直接关联的“背景型”分子。
近些年来自针对情绪负性调控中枢——侧缰核的研究发现，在抑郁动物模型中，侧缰核区域的Kir4.1表达水平显著升高。这种变化会导致局部神经元活动被持续抑制，从而压制下游的奖赏和多巴胺系统。
更引人注目的是，实验显示仅通过上调Kir4.1的表达，就足以诱发抑郁样行为；而降低其功能，则能明显改善动物的情绪表现。这一结果提示，抑郁状态并不一定源于神经元“过度活跃”，相反，某些关键情绪通路可能正处于被长期“压制”的状态。
近期，《自然》的一项研究发现抑郁小鼠外侧缰核的神经元更可能出现爆发式放电，而在该脑区的星形胶质细胞中过量表达Kir4.1，可以让神经元更加频繁地爆发式放电，小鼠也会出现抑郁相关症状。相反，如果抑制Kir4.1的表达，爆发式放电的频率就会下降，小鼠的抑郁行为也会减少。
最近还有研究报道了一种能显著降低Kir4.1通道抑制活性的化合物，在小鼠实验中，该化合物能在1小时内起效，快速发挥抗抑郁作用，即使多次给药也没有表现出耐药性。同时，化合物在小鼠体内吸收迅速，能有效穿透血脑屏障，这也为针对Kir4.1的抗抑郁疗法提供了潜在方法。根据论文信息，药明康德为研究提供了赋能支持。
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一体化CRDMO赋能平台，加速全球合作伙伴CNS新药研发
如今，CNS疾病的治疗领域仍面临着多项关键挑战。例如，CNS疾病机制高度复杂且异质性显著；多种CNS疾病缺乏可靠的生物标志物，制约了早期诊断与个体化治疗；血脑屏障的存在限制了脑内药物递送，成为CNS药物开发的天然壁垒。
尽管困难重重，但近些年来，监管机构已在CNS领域批准了多款药物的临床批件或上市。在这一领域，药明康德始终坚持赋能全球合作伙伴，凭借一体化、端到端的CRDMO赋能平台，致力于加速全球合作伙伴的CNS药物研发进程，加速创新疗法的落地。
其中，针对CNS新药研发领域的特殊挑战，药明康德建立了多项CNS专属的药物代谢与药代动力学（DMPK）能力。例如，其“漏斗”（Funnel）体外检测模型展现出高度准确性，能够有效区分可穿透血脑屏障的药物与因被动扩散能力不足或受外排转运蛋白影响而无法进入的药物，帮助合作伙伴快速识别潜力候选疗法，从而高效推进研发进程。
除了早期筛选，药明康德还为合作伙伴提供多样化的定制化研究策略，包括脑室内或鞘内给药、微透析技术、在啮齿类和大型动物模型中进行脑脊液连续采样、精确解剖和分离近20种不同脑区组织，以及利用全身自显影（QWBA）全面展示药物在脑内的分布。这些能力不仅应用于小分子药物，也广泛支持蛋白质、寡核苷酸等大分子药物，从早期筛选直至IND申报。
展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，加速全球合作伙伴的突破性疗法的研发生产，支持CNS药物研发进步，造福全球患者。
参考资料：
[1] Cui, L., Li, S., Wang, S. et al. Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment. Sig Transduct Target Ther 9, 30 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01738-y
[2] Monoamine Hypotheses of Mood Disorders. Retrieved January 27, 2026 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28257/
[3] FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor's office or clinic. Retrieved January 27, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-new-nasal-spray-medication-for-treatment-resistant-depression-available-only-at-a-certified-doctors-office-or-clinic-300807354.html
[4] Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb. Nature (2023) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06624-1
[5] Yan Yang et al., Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature (2018) Doi: 10.1038/nature25509
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