近年来，嵌合抗原受体（ Chimeric Antigen Receptor, CAR ）技术以其高度特异的靶向能力，彻底改变了肿瘤免疫治疗的格局【1】。然而，现有 CAR 疗法几乎 多数 建立在 “ 体外改造 —— 回输 ” 的模式之上，即通过基因工程手段对患者外周免疫细胞进行体外编辑，再回输体内发挥功能【2】。这一策略虽然在血液肿瘤中取得突破性进展，但在实体疾病，尤其是慢性炎症与器官纤维化等复杂疾病中，始终面临细胞来源受限、体内持续性差、组织浸润效率低等现实瓶颈 。与此同时，尽管 CAR 改造免疫细胞（如 CAR-T ）在临床上取得显著成功 ， 但其在体内的长期安全性与生理适应性仍存在诸多基础科学问题尚待系统阐明，例如 CAR 细胞在体内的耐受阈值，以及如何在生理乃至发育过程中系统评估潜在的 on-target off-tumor 效应等。
近日，沈阳医学院附属中心医院 夏书月 团队联合鲲石生物 尹秀山 团队、 301 医院 张硌 团队（ 第一作者为 王敏 、 张耀扬、朱芩瑶 ） 在Molecular Therapy杂志上发表了 Myeloid lineage CAR knock‑in mice enable allogeneic immunotherapy for liver and lung fibrosis 的文章 ，提出了一种颠覆传统CAR细胞治疗范式的新思路：不再依赖体外细胞工程，而是通过基因敲入技术，在体内直接构建“全身性CAR免疫系统”，使CAR免疫细胞像内源免疫器官一样，长期稳定存在于机体中，并在疾病发生时自动被动员。这一策略不仅打破了传统 CAR 治疗对 “ 细胞回输 ” 的依赖，也为 CAR 技术从 “ 细胞治疗工具 ” 迈向 “ 器官级免疫药物 ” 提供了全新可能。
该研究构建了一种髓系谱系特异表达 CAR 的敲入小鼠模型（ FAP-CAR M ），使 CAR 表达成为造血系统的内源属性。与传统 CAR 治疗不同，这些小鼠无需任何细胞回输或外源干预，其体内单核 - 巨噬细胞系统天然携带 FAP-CAR ，在纤维化诱导前即处于 “ 预设状态 ” 。实验结果显示， FAP-CAR M 小鼠对肺纤维化和肝纤维化诱导具有显著抵抗力，提示持续存在的 CAR 免疫系统本身即可预防疾病发生。
在肝纤维化和肺纤维化模型中，研究者发现 FAP-CAR M 小鼠在不进行任何细胞回输或额外干预的情况下，即可显著减轻器官纤维化程度，表现为胶原沉积减少、组织结构改善以及炎症水平下降。更重要的是，这种抗纤维化效应并非来源于简单的免疫细胞清除，而是由工程化巨噬细胞在组织微环境中主动识别并重塑病灶区域，实现对成纤维细胞的精准免疫调控。
进一步的功能验证中，研究者将 FAP-CAR M 小鼠来源的巨噬细胞或输血至普通受体 肝纤维化或肺纤维化 小鼠体内，同样能够显著缓解纤维化进程。这意味着，治疗不再依赖复杂的细胞制备流程，而是可以通过类似 “ 免疫输血 ” 的方式获得工程化免疫细胞来源，为未来异体细胞治疗提供了现实路径。
在安全性方面， FAP-CAR M 小鼠在长期生长过程中未表现出造血异常、器官结构损伤或代谢紊乱，说明持续性 CAR 表达在髓系系统中具有良好的生理耐受性。这一结果为将 CAR 技术从短期治疗工具转变为长期免疫模块提供了关键前提。
从转化视角来看，该研究提出的 “ live-and-on-shelf ” 模式具有重要现实意义：工程化免疫细胞不再是高度个体化、昂贵且难以规模化的产品，而是可以从稳定供体中直接获取的 “ 现成型生物药物 ” 。未来通过基因编辑技术降低免疫原性，这一体系有望发展为真正意义上的异体 CAR 免疫治疗平台。
总体而言，这项研究不仅证明了 CAR-M 在器官纤维化中的真实治疗潜力，更重要的是提出了一种全新的免疫治疗范式：将 CAR 技术嵌入内源免疫系统，使其成为一种长期存在、可自我更新、能够被疾病自动激活的 “ 工程化免疫器官 ” 。这标志着 CAR 技术正在从 “ 细胞药物 ” 进化为 “ 系统级免疫平台 ” ，为慢性疾病治疗打开了全新的想象空间。
https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.01.027
制版人：十一
参考文献
1. Xia X, Yang Z, Lu Q, et al. Reshaping the tumor immune microenvironment to improve CAR-T cell-based cancer immunotherapy.Molecular Cancer.2024;23(1):175.
2. Liu Y, Sperling A S, Smith E L, et al. Optimizing the manufacturing and antitumour response of CAR T therapy[J].Nature Reviews Bioengineering,2023, 1(4): 271-285.
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