Nature+1，曾木圣、孙聪团队发现对抗多种致癌疱疹病毒的“广谱武器”|eb病毒|国产九价疫苗|孙聪|广谱|抗体|曾木圣|疱疹病毒科

2026年2月2日，中国科学院院士、中山大学肿瘤防治中心副主任、副院长曾木圣，孙聪团队联合南方科技大学刘铮团队，以加速预览形式（Accelerated Article Preview）在国际顶级学术期刊Nature发表题为“一种针对伽马疱疹病毒gB的广谱保护抗体”的研究论文，该研究不仅首次获得了具有γ疱疹病毒感染广谱干预潜力的中和性单克隆抗体，还揭示了γ疱疹病毒gB上跨属保守、功能关键的中和表位，为基于gB的广谱抗体与疫苗理性设计提供了重要依据。这也是团队自去年在Nature刊发EB病毒通用受体R9AP的重大发现后，在同一顶刊再获突破。

难题：致癌病毒缺乏广谱疗法

γ疱疹病毒（Gammaherpesviruses）是疱疹病毒三大亚科中的γ亚科、广泛感染包括人类在内的多种哺乳动物并造成疾病。该亚科中包括两种重要的人类致瘤病毒即EB病毒（EBV）和卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV），这两种病毒与多种恶性肿瘤和自身免疫性疾病密切相关，尤其是两种病毒同时感染将造成更严重的肿瘤如原发性渗出性淋巴瘤（PEL）。而其他哺乳动物的γ疱疹病毒如羊、牛等疱疹病毒感染则造成这些动物的恶性高热和不育等疾病。然而，迄今针对这类疱疹病毒仍缺乏有效的疫苗和中和抗体，尤其是在不同属、不同宿主来源病毒之间实现广谱的保护，一直是领域的核心难题。

作为囊膜病毒，γ疱疹病毒感染宿主细胞依赖于高度保守的膜融合过程，其中糖蛋白B（gB）是所有疱疹病毒必需的融合蛋白，被认为是潜在的广谱干预靶点。然而，尽管已明确gB在感染中的核心作用，但现有研究仍主要局限于人γ疱疹病毒，对动物γ疱疹病毒gB的结构与功能认识不足，且高度缺乏抗体结合的证据，是否存在跨属、跨物种的保守中和位点始终缺乏直接证据，也制约了基于gB的广谱疫苗与抗体开发。

突破：找到首个“广谱”中和抗体

针对这一关键科学问题，研究团队基于前期研究开发的EBV嵌合纳米颗粒疫苗（Adv Mater, 2025），通过免疫小鼠并进行抗原特异性单B细胞分选测序，筛选鉴定了一株靶向gB的单克隆抗体Fab5，首次发现其具有对γ疱疹病毒跨属gB结合及广谱中和的能力。研究团队首先选取了涵盖人源与动物源γ疱疹病毒的多种gB，系统检测了Fab5的跨属识别能力。蛋白和细胞原位结合实验显示，Fab5能够高效结合EBV、rhLCV和MHV68等多种γ疱疹病毒gB，而既往报道的gB中和抗体如3A3和3A5则表现出高度属特异性，因此Fab5也是迄今为止第一个发现具有γ疱疹病毒跨属结合能力的抗体。

功能上，基于不同γ疱疹病毒gB介导的细胞融合实验进一步表明，Fab5可广泛抑制多种γ疱疹病毒gB介导的膜融合过程，提示其靶向位点在功能层面具有较高保守性。在活病毒中和实验中，Fab5不仅能有效阻断EBV、KSHV、rhLCV及MHV68对多种细胞的感染，且优于已报道的EBV gB抗体的中和性能。

Fab5广泛抑制γ疱疹病毒膜融合和病毒感染

基于上述体外结果，研究团队进一步在多种动物模型中系统评估了Fab5对不同γ疱疹病毒体内感染的保护效力。在EBV与KSHV共感染的人源化小鼠模型中，被动免疫Fab5可显著改善小鼠生存率，并有效降低脾脏等组织中的EBV与KSHV病毒载量；组织病理与原位杂交结果显示，Fab5能抑制两种病毒相关的淋巴细胞异常增殖和病理改变，而仅靶向EBV的对照抗体无法改善KSHV相关病变。在动物源γ疱疹病毒模型中，研究利用MHV68在免疫健全小鼠中建立感染与潜伏模型，结果显示Fab5预防性给药可显著降低MHV68感染相关脾大并降低组织病毒拷贝数、减少被潜伏感染的细胞数量；而在保护性给药条件下，Fab5亦表现出一定程度的病毒抑制作用。此外，在易感rhLCV 的食蟹猴模型中，被动免疫Fab5可接近完全阻断病毒血症与唾液排毒，且未观察到明显不良反应或血清学转阳。这些实验证明了在动物模型上Fab5也同样具有广谱的γ疱疹病毒保护效力。

Fab5识别γ疱疹病毒gB保守中和表位

机制：锁定病毒“命门”，揭示广谱原理

为阐明Fab5实现广谱中和的分子基础，研究进一步解析了Fab5与多种γ疱疹病毒gB的冷冻电镜结构。结构结果显示，Fab5结合于gB的结构域I（DI），该区域在不同γ疱疹病毒中整体构象高度保守；在EBV、rhLCV与MHV68 gB–Fab5复合物中，Fab5以对称方式结合于gB三聚体上，通过一组高度保守的氢键与侧链相互作用实现稳定结合。对比分析发现，KSHV gB在DI区域保留部分关键残基，但可参与相互作用的保守位点数量减少，这与Fab5对KSHV结合与中和能力相对较弱的实验结果一致。进一步的序列与结构映射表明，Fab5所识别的DI表位在γ疱疹病毒属间呈现功能保守、序列部分可变的特征，该结构域在gB的前融合与后融合构象中均保持较高的结构稳定性和表面可及性，构成了其保守的中和识别表位。

此前，曾木圣院士、孙聪研究团队在2025年的两项重要的EB病毒R9AP (Nature, 2025)、DSC2 (Nat Microbiol, 2025)受体研究中均发现gHgL识别受体结合并向gB传递膜融合信号，因此在本研究中提出，Fab5可能通过阻断gB在膜融合过程中的关键构象转变，或干扰gHgL-gB信号传递途径，从而实现γ疱疹病毒广谱中和。

这项研究通过筛选获得广谱的中和抗体Fab5，在多种宿主与病毒模型中对γ疱疹病毒提供广谱保护，为广谱抗疱疹病毒尤其是抗致瘤疱疹病毒策略提供了重要的药物原型；并通过高分辨率结构解析，解析其所识别的保守关键中和表位，为后续开展免疫原优化、诱导Fab5类抗体反应，以及推动广谱疱疹病毒疫苗与抗体药物的理性设计提供了理论依据。

中山大学肿瘤防治中心曾木圣院士、孙聪副研究员和南方科技大学刘铮教授为本文的共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心孙聪副研究员、谢楚博士后和南方科技大学成柄臻硕士研究生为本文共同第一作者。本研究获得了国家自然科学基金、国家重大科技专项等基金支持。

研究者简介

通讯作者曾木圣

中国科学院院士，中山大学肿瘤防治中心副主任、副院长,“国际EB病毒及相关疾病研究协会”主席、中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会主委、广东省肿瘤免疫与疫苗工程技术研究中心主任及2024 Gordon Research Conference鼻咽癌国际会议主席。入选国家高层次人才项目、“南粤百杰”和第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家等。获国家杰出青年科学基金、国家重点研发计划2项及多项国自然重点项目。以通讯（含共同通讯）在Nature（2篇），Nat Microbiol (2篇)，Cell Host Microbe，Cancer Cell，Cell Res (2篇)等国内外著名期刊发表论文116篇；论文WOS总引用超1.5万次。以第一完成人获国家自然科学奖二等奖（2023）、教育部自然科学奖一等奖（2022）以及广东省自然科学奖一等奖（2018、2023）。

通讯作者孙聪

中山大学肿瘤防治中心副研究员、硕士生导师、广东特支计划青年拔尖人才、广州市青年科技人才、中国研究型医院学会病毒肿瘤学专委会青年委员、广东省细胞生物学学会细胞器分会委员。主要研究方向为病毒创新疫苗和药物研发及病毒感染机制和结构研究，近三年以第一作者及通讯作者（含共同）在Nature（2篇）, Nat Microbiol, Cell Host Microbe, Adv Mater, Nat Commun, Sci Adv, Sig Transduct Target Ther等高水平期刊上发表论文30篇。主持国自然青年基金、博后基金特别资助、博后基金面上等项目等，并作为课题骨干参与两项国家科技重大专项。获博士后科研业绩评估一等资助、全国病毒学学术研讨会优秀青年报告等奖励。担任2024年戈登国际鼻咽癌青年研讨会（Gordon Research Seminar, GRS）主席、hLife和Research杂志青年编委、Front Immunol杂志客座专栏编辑。