Neuron | 钟毅团队发现海马体中介导主动遗忘的记忆印迹细胞|neuron|印迹|海马体|神经元|细胞|钟毅(1901年)

在博尔赫斯的小说《博闻强记的富内斯》中，主人公富内斯拥有过目不忘的能力，但他却因此陷入了细节的海洋，失去了思维的抽象与概括能力。这向我们揭示了一个神经科学的深刻悖论：为了拥有灵活的智能，大脑不仅需要“记住”，也需要“遗忘”。

长期以来，神经科学领域主要关注记忆是如何被编码和存储的。特定的一群被称作记忆印迹细胞（engram cells，通常以即刻早期基因Fos标记）的神经元群体的重激活，被认为是记忆提取的基础。然而，生物学记忆并非一成不变的机械记录，而是能够根据环境变化灵活调整的动态过程。主动遗忘（Active Forgetting）作为记忆灵活性的一种重要形式，不仅是清除冗余信息的过程，更是大脑进行情绪调节和认知更新的关键【1, 2】。虽然已有研究表明海马体Rac1活性在主动遗忘中扮演关键角色【3, 4】，但一个核心的问题始终悬而未决：在大脑的细胞层面，是否存在一个专门负责 “遗忘”的实体印迹？遗忘究竟是记忆印迹的消亡，还是被另一种力量所抑制？

2026年2月3日，清华大学生命科学学院、清华-IDG麦戈文脑科学研究院钟毅课题组在 Neuron 上在线发表了题为 Identification of an engram ensemble mediating memory forgetting in the dentate gyrus 的研究论文。该研究提出了海马体的 “双印迹”记忆编码模型：经典的Fos印迹细胞负责记忆的提取，而依赖于另一个即刻早期基因Npas4的NRAM印迹细胞则负责介导遗忘。这一发现颠覆了记忆存储的单一印迹观点，揭示了记忆稳定性和灵活性的双重编码机制，并为阿尔茨海默病和自闭症的认知障碍机制研究提供了全新视角。

研究人员首先关注了小鼠的单次电击情境恐惧记忆（one-shock CFC）和新物体位置记忆（NOL），这类记忆通常会随时间发生自然遗忘。利用Fos-TRAP2系统和Npas4-NRAM报告系统，研究团队在海马齿状回中分别标记了学习过程中激活的Fos阳性神经元群（记忆印迹）和Npas4阳性神经元群（遗忘印迹）。有趣的是，随着记忆的自然遗忘，负责记忆提取的Fos印迹细胞群的重激活水平显著下降，而与此同时，Npas4印迹细胞群的重激活水平却显著上升。这种此消彼长的现象暗示了Npas4印迹细胞群可能在遗忘过程中扮演着主动抑制者的角色。

为了验证这一因果关系，研究人员利用化学遗传学手段对这两群神经元进行了双向操控。结果表明：如果在记忆测试时抑制 “遗忘印迹” （NRAM ensemble）的活性，原本已经遗忘的记忆可以重新提取；反之，如果在记忆清晰时人为激活这个遗忘印迹，小鼠的记忆提取表现会显著降低。进一步的实验表明，操纵遗忘印迹的活性，能够直接反向调节“记忆印迹” （Fos ensemble）的重激活水平。这说明，遗忘并不是记忆痕迹的物理抹除，而是通过激活这一特定的遗忘印迹细胞群，对记忆印迹进行了功能性的抑制。

那么，是什么分子机制在调控这一过程？研究团队发现，Rac1这一著名的遗忘调控分子主要在NRAM印迹细胞中发挥作用。利用光激活型Rac1（paRac1）在NRAM印迹细胞中特异性激活Rac1足以诱导记忆遗忘。这表明大脑通过调控遗忘印迹中的Rac1活性，像开关一样灵活地决定是提取记忆还是表现为遗忘。

这一全新的双印迹模型不仅解释了正常生理条件下的记忆灵活性，更深刻揭示了认知障碍疾病的病理机制（图1）。