今年国自然可能热点
国自然强调 “四个面向”（面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康），并体现了交叉融合与范式变革；医学领域国自然申请的热点可以概括为：“以重大临床问题为锚点，以前沿使能技术为引擎，深入解析疾病的新型机制”。
一、 核心前沿机制热点（“做什么”）
这些是机制研究中最受关注的生物学过程和靶点。
1. 细胞器网络与互作（超越线粒体自身）
线粒体相关：不仅是线粒体功能（能量代谢、凋亡），更是 “线粒体作为枢纽” 的研究。例如： 线粒体质量控制： 线粒体自噬（线粒体自噬受体如FUNDC1、BNIP3等）、线粒体未折叠蛋白反应、线粒体生物发生。细胞器互作： 线粒体-内质网偶联（MAMs）、线粒体-溶酶体/脂滴互作在代谢、免疫、细胞死亡中的信号传导。线粒体代谢物： 琥珀酸、衣康酸、α-酮戊二酸等代谢物在信号转导和表观调控中的新功能。
2. 新型程序性细胞死亡
铁死亡： 已从热点发展为“经典”方向，但仍在深化。重点在于：新型调控因子： 发现新的抑制/驱动基因；铁死亡与脂代谢、铁代谢的精细调控。 免疫微环境： 铁死亡的免疫原性特征及其在肿瘤免疫、感染、自身免疫病中的作用。疾病特异性： 在神经退行性疾病、缺血再灌注损伤、纤维化疾病中的特异性机制。 铜死亡： 新兴热点，关注铜依赖性、线粒体呼吸和脂酰化蛋白聚集的独特机制，以及与肿瘤、代谢病的关系。 其他死亡方式： 细胞焦亡（尤其GSDMD/GSDME介导的）、坏死性凋亡的交叉调控。
3. 表观遗传与修饰组学
乙酰化及其他酰化：从“是否发生修饰”深入到 “动态调控与功能解读” 。新型酰化： 琥珀酰化、巴豆酰化、乳酸化等与细胞代谢状态紧密相连的修饰。 读者、写者、擦除器： 发现特定修饰酶/识别蛋白在特定疾病中的作用。代谢物-表观遗传轴： 代谢物（如α-KG, SAM, NAD+）作为辅助因子，直接耦合代谢状态与表观遗传重编程。RNA修饰： m6A、m5C等修饰在肿瘤、干细胞、免疫细胞命运决定中的调控网络。
二、 关键使能技术热点（“怎么做”）
技术是驱动机制发现的杠杆，合理运用前沿技术是申请书的亮点。
1. 单细胞与空间多组学技术
单细胞测序：已是标配，但需升级：多组学整合：同一细胞的转录组+表观组+蛋白组（CITE-seq）联合分析。动态解析：结合谱系追踪、单细胞动力学分析，描绘细胞命运转换轨迹。 技术延伸： 单细胞微生物组、单细胞代谢组（虽有挑战，但趋势明显）。
空间组学/空间转录组：当前最大技术热点之一。 用于解析肿瘤微环境、组织病理区域、细胞-细胞通讯的空间信息，将形态与功能结合。
2. 计算与人工智能医学
多组学数据整合与挖掘：利用AI从海量公共数据中挖掘新靶点、构建疾病预测模型。 药物与靶点发现：AI辅助设计药物分子、预测药物-靶点相互作用。 医学影像智能分析： 影像组学、病理组学用于疾病诊断、分型和预后预测。
3. 基因编辑与前沿模型
新型基因编辑工具：如先导编辑、碱基编辑在疾病建模和基因治疗中的应用。类器官与复杂体外模型：患者来源类器官、器官芯片、类组装体用于模拟疾病和药物筛选。
三、 重大疾病与交叉前沿（“解决什么临床问题”）
将上述机制和技术应用于具体的疾病场景。
1. 肿瘤学 肿瘤免疫与微环境：免疫细胞耗竭/衰老的新机制、代谢重编程对免疫的调控、基质细胞与癌细胞的互作。肿瘤异质性与演化：利用单细胞/空间技术解析肿瘤进化、克隆选择、治疗抵抗。 新型细胞死亡与肿瘤治疗：诱导铁死亡/铜死亡克服化疗耐药。
2. 神经科学与精神健康 神经退行性疾病： 小胶质细胞/星形胶质细胞功能障碍、神经元能量代谢危机（线粒体）、蛋白质稳态失衡。 神经免疫相互作用： 外周免疫与中枢神经系统的对话在卒中、疼痛、抑郁中的作用。
3. 代谢与心血管疾病 代谢炎症与器官损伤： 肥胖、糖尿病下的慢性低度炎症导致脂肪肝、心血管并发症的机制。心血管重构： 血管内皮/平滑肌细胞衰老、心肌细胞死亡（铁死亡在心肌梗死中重要）与纤维化。
4. 感染与免疫 宿主-病原体互作： 病原体劫持宿主细胞器（如线粒体）、修饰系统以利于自身生存的机制。免疫代谢： 免疫细胞（T细胞、巨噬细胞）的代谢重编程决定其功能状态。 策略与建议 “机制+技术+疾病”三维融合：避免单纯技术报告或表型描述。
优秀课题应是：针对某临床问题（疾病），利用前沿技术（如空间多组学），深入解析某核心机制（如线粒体-内质网互作调控铁死亡）。 注重“动态”和“交互”： 研究细胞状态转换、细胞间通讯、器官间对话，比静态描述更具创新性。 强调临床相关性： 尽可能使用临床样本验证，或基于临床现象提出科学问题。预实验数据是关键： 对于热点方向，强有力的初步数据是说服评审专家您能胜任的最有力证据。
总结：今年的申请，建议（举个例子）以 “空间多组学解析疾病微环境” 或 “代谢-表观遗传-细胞死亡交互轴” 为大框架，结合您自身的研究基础，选择一个具体的疾病模型，提出一个逻辑严谨、机制新颖的科学假说。这将极大地提升项目的竞争力和中标概率。
中医药项目
强调用现代科学语言和方法阐释中医药原理，是当前基金资助的优先领域：
1. 中医药理论现代化阐释与机制解析
核心热点：“证候”的生物学基础、经络/穴位的科学内涵、中药性味归经理论的现代解读（如寒热药性与机体能量代谢、免疫稳态的关联）。
关键策略：结合系统生物学（多组学：基因组、代谢组、蛋白质组、微生物组）、生物信息学、网络药理学，从整体、动态角度研究证候或方剂的效应机制。
2. 中西医结合防治重大慢病与新发传染病
优势病种：心脑血管疾病、代谢性疾病（糖尿病、脂肪肝）、自身免疫性疾病、恶性肿瘤（减毒增效、缓解并发症）、神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）以及后遗症康复。
切入点：中医药在调节免疫、抗纤维化、改善微循环、调节肠道菌群、情绪管理等方面的独特作用机制研究。
3. 中药药效物质基础（一般发2区以上都有要求做）与作用机理
经典方向升级：不仅是分离单体，更注重多成分、多靶点、通路的协同整合效应。
前沿技术：采用单细胞测序、空间转录组、化学生物学（如化学蛋白质组学）等技术，精确解析中药复方/单味药在细胞亚群或组织微环境中的靶点。
4. 中医特色疗法与技术的科学原理
针灸研究：继续深入探讨针灸镇痛的神经-免疫-内分泌网络机制，并拓展到对内脏功能调节（如肠-脑轴）、代谢调控等领域。
其他疗法：推拿手法、正骨疗法的生物力学与生物学响应机制。
5. 人工智能与大数据驱动的中医药创新
热点应用：利用AI进行中医证候智能诊断、名老中医经验数字化传承与挖掘、中药新药设计（药物重定位）、真实世界研究的复杂数据分析。
6. “中医药+”交叉学科前沿
与材料科学结合：新型中药递送系统（纳米载体、水凝胶等）用于提高靶向性和生物利用度。
与工程学结合：中医诊断/治疗设备的智能化、可穿戴化。
与物理学结合：运用影像组学、红外热成像等技术进行中医客观化诊断。
二、 中医药项目申请需要特别注意的关键点
1. 科学问题的提炼：从“中医问题”到“科学问题”
避免单纯描述“某方治某病有效”。
要转化为“该方通过调控XX关键靶点/通路，改善XX疾病的XX病理环节，其科学依据是什么？” 问题要有明确的生物学落脚点和创新性。
2. 研究假说的建立：逻辑清晰，中西医贯通
假说应是连接中医理论（如“活血化瘀”）与现代医学病理（如“抑制血管内皮炎症、抗血小板聚集”）的桥梁。逻辑链条要完整、合理。
3. 研究设计的严谨性：符合现代科研规范
动物模型：尽量选择病证结合模型（如“高血压肝阳上亢证”模型），并说明其合理性与评价标准。
临床研究：若涉及人体，需符合伦理，设计严谨（随机、对照、盲法）。注重结局指标的客观化、标准化。
对照组设置：必须合理，包括阳性药对照、方剂拆方对照等，以证明复方整体优势或君臣佐使配伍科学性。
4. 技术路线的可行性：体现专业深度
技术方法要先进、恰当，能直接回答科学问题。避免方法堆砌。展现团队具备相关技术平台和能力。
5. 前期工作基础：不可或缺的支撑
必须有扎实的预实验数据，初步证明你的假说成立（如初步药效学证据、关键靶点/成分的筛选结果）。这是评审专家判断项目可行性的最重要依据之一。
6. 申请代码的选择：精准定位
仔细研读《项目指南》，选择最匹配的二级代码（如H27-中药学，H31-中医学）。这决定了您的申请书送到哪个领域的专家手中。
7. 标书撰写的细节
标题：醒目、具体，最好能同时体现中医元素和现代科学目标。
摘要：浓缩精华，清晰陈述背景、科学问题、研究内容、目标及意义。
立项依据：文献综述要“评”而非“述”，指出领域内未解决的关键问题，自然引出你的课题。
特色与创新：明确写出理论创新、方法创新或应用创新，避免空泛。
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