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老年患者，糖尿病合并高血压，活动后气促，超声提示左室射血分数正常，NT-proBNP轻度升高——典型的射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。长期以来，除管理血压血糖、控制液体潴留外，缺乏改善预后的有效手段。直到钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的出现，这一困境才被打破。我们根据25年射血分数保留心衰的共识，系统梳理SGLT2i在HFpEF治疗中的作用机制与循证证据。
图1 SGLT2i心肾保护机制
SGLT2i的作用机制
SGLT2i最初作为降糖药物问世，通过抑制肾脏近端小管SGLT2蛋白，减少葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄。随后研究发现，这类药物对心血管系统的保护作用远超降糖效应，在心衰患者中表现尤为突出，被称为"心肾保护作用"。
SGLT2i发挥心肾保护作用的机制是多方面的。首先，通过促进尿钠排泄，产生温和利尿效果，减轻心脏前负荷，缓解肺淤血和水肿症状。其次，改善心肌能量代谢，促进酮体生成与利用，提高心肌细胞ATP产生效率。第三，抑制心肌纤维化，减少胶原沉积，改善心室顺应性。此外，SGLT2i还具有抗炎作用，减少系统性炎症因子，改善血管内皮功能。
这些作用机制与HFpEF的病理生理特点高度契合。HFpEF患者普遍存在心肌纤维化增加、心室僵硬度升高、能量代谢障碍等问题，SGLT2i的多靶点作用正好针对这些关键环节。
笔者提示： 临床实践发现，SGLT2i的获益独立于降糖作用。即使没有糖尿病的HFpEF患者，也能从SGLT2i治疗中获得显著心血管保护。这提示我们不能将SGLT2i简单视为降糖药，而应认识到其作为心衰治疗药物的重要地位。
图2 关键临床研究结果
关键临床研究证据
SGLT2i在HFpEF中的疗效主要通过两项里程碑式研究确立。EMPEROR-Preserved研究纳入5998例LVEF>40%的心衰患者，结果显示恩格列净使心血管死亡或心衰住院的复合终点风险降低21%（HR=0.79，P<0.001），需治疗人数（NNT）为30例。
DELIVER研究纳入6263例患者，结果显示达格列净使主要终点风险降低18%（HR=0.82，P<0.001），NNT为32例。两项研究结果高度一致，均显示SGLT2i可显著降低心衰住院风险约25-27%，且获益独立于降糖作用。
亚组分析显示，无论患者是否合并糖尿病、无论LVEF水平如何（从>40%到≥60%），SGLT2i均能带来一致获益。这一发现打破了以往认为HFpEF治疗反应随LVEF变化而不同的观念，支持SGLT2i在广谱心衰患者中的应用。
指南推荐与临床应用
基于EMPEROR-Preserved和DELIVER等研究的阳性结果，2024年中国心力衰竭指南给予SGLT2i I类推荐、A级证据：对于HFpEF患者，推荐使用SGLT2i降低心衰住院和心血管死亡风险。2022年AHA/ACC/HFSA指南同样给予I类推荐。
目前在国内上市的SGLT2i中，恩格列净和达格列净均有HFpEF适应证。推荐剂量均为每日一次10mg，肾功能允许时可增至25mg。用药不受进食影响，建议每日固定时间服用，以确保血药浓度稳定。
图3 SGLT2i临床应用要点
对于合并慢性肾脏病的患者，SGLT2i具有心肾双重保护作用。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY研究显示，在eGFR≥20-25ml/min/1.73m²的患者中，SGLT2i可显著降低终末期肾病及心血管事件风险。对于合并房颤的患者，SGLT2i同样有效，且不增加出血风险。
使用SGLT2i时需要注意以下事项：eGFR<20ml/min/1.73m²时禁用；用药初期建议多饮水，注意个人卫生以预防泌尿生殖系统感染；与利尿剂联用时需监测血压，避免容量不足；单用时低血糖风险低，但与胰岛素或磺脲类药物联用时需警惕。
笔者提示： 对于符合条件的HFpEF患者，建议尽早启动SGLT2i治疗。延迟治疗可能错失最佳干预时机。临床中常见患者使用SGLT2i后，不仅心衰症状改善，体重和血压也有所下降，实现"一箭多雕"的治疗效果。总结
SGLT2i的出现彻底改变了HFpEF的治疗格局。EMPEROR-Preserved和DELIVER研究证实，恩格列净和达格列净均可显著降低HFpEF患者的心血管死亡和心衰住院复合终点风险，且获益独立于降糖作用。2024年中国心力衰竭指南给予SGLT2i I类推荐、A级证据，标志着SGLT2i已成为HFpEF治疗的基石药物。对于符合条件的HFpEF患者，建议尽早启动SGLT2i治疗，同时注意监测血压、肾功能和感染征象，让患者尽早从这一突破性治疗中获益。
作者：张臻
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