纤维化可独立于炎症发生进展,其驱动因素为细胞外基质(ECM)与肌成纤维细胞间形成的自我强化式相互作用循环。但由于 ECM 内缺乏可靠的治疗靶点,当前治疗策略主要聚焦于肌成纤维细胞的胞内调控,却忽视了对 ECM 本身的调控作用。2026年1月30日,山东大学卢矫阳、李延青、左秀丽共同通讯在Advanced Science(IF=14.1)在线发表题为“Direct Extracellular Matrix Modulation Attenuates Intestinal Fibrosis via a Fibronectin-Targeted Approach”的研究论文。研究首先对人类(回肠/结肠)和动物(脱细胞/天然)肠组织开展基质蛋白质组学分析,发现纤连蛋白是所有实验条件下,纤维化肠组织相较正常肠组织中唯一持续高表达的ECM组分。随后的免疫荧光共染色实验证实,纤连蛋白是纤维化肠组织ECM的核心结构支架。此外,在固有免疫和适应性免疫驱动的肠纤维化模型中,特异性敲除成纤维细胞中的Fn1基因可缓解肠纤维化,并将难治性的纤维化增厚转化为可逆性的炎症性增厚。机制上,本研究将纤连蛋白结构域特异性抑制剂与ECM模拟平台联用,证实阻断纤连蛋白可直接抑制其基质组装过程,并破坏后续的胶原纤维形成——胶原是纤维化过程中沉积的主要ECM组分。同时,去除纤连蛋白的ECM会减弱α5β1整合素介导的机械转导,进而抑制成纤维细胞的活化,打破肠纤维化的自我强化循环。综上,抑制纤连蛋白可直接阻断ECM的蓄积并缓解肠纤维化,这为肠纤维化的治疗干预开辟了新方向,也为纤维化疾病提供了一个可即刻开展药物研发的靶点。
肠纤维化是炎症性肠病(IBD)。目前,尚无有效的药物干预措施;相反,只有手术能提供暂时的缓解。因此,识别有效的抗肠纤维化药物至关重要。传统抗炎治疗在阻止肠道纤维化进展方面效果有限。重要的是,越来越多的证据表明,纤维化可能独立于活跃炎症而持续并进展,由自我延续的细胞外基质(ECM)-肌纤维母细胞环路驱动。在这一病理循环中,活化的肌成纤维细胞会过量沉积病理性ECM,而形成的僵硬纤维化ECM 又会通过机械-生化信号进一步促进成纤维细胞活化,由此构成了不依赖炎症的致病驱动机制。目前针对非炎症通路的抗纤维化策略主要聚焦于细胞内信号介质,但未能充分认识到ECM作为打破这一恶性循环治疗靶点的关键作用。关键是,忽视对动态ECM形成的干预会助长自我放大的纤维化级联反应。因此,研究提出直接靶向ECM组装以抑制ECM积累,中断自我强化循环,并改善肠道纤维化。纤连蛋白是 ECM 的核心结构组分,可与胶原(ECM的主要构成成分)、纤维蛋白及其他基质蛋白形成完整的网络结构。近期研究表明,纤连蛋白并非仅作为 ECM 的惰性结构组分,更是调控ECM 动态变化的活性分子。机制上,纤连蛋白网络的组装先于胶原沉积,其胶原结合结构域可显著降低胶原纤维形成所需的游离胶原单体浓度,进而加速ECM 蓄积;此外,纤连蛋白支架是前胶原成熟为胶原纤维的关键,在缺乏纤连蛋白的微环境中,成熟胶原进一步组装为有序网络结构的过程会受到严重抑制。这些发现提示,通过抑制纤连蛋白阻断ECM蓄积,有望实现纤维化的缓解。在肝纤维化和心肌纤维化的小鼠模型中,抑制纤连蛋白已被证实具有抗纤维化效果。但由于对ECM形成机制的认知不足,且缺乏模拟ECM的实验模型,相关研究存在局限性:仅证实了纤连蛋白抑制的抗纤维化效应,却未阐明其作用机制。此外,肠纤维化与心肌纤维化的病因不同,与肝纤维化的器官解剖特征也存在差异,因此纤连蛋白在肠纤维化中的作用及机制仍有待阐明。
纤连蛋白通过整合素介导的机械转导调控肠纤维化(摘自Advanced Science)
本研究通过脱细胞肠组织的蛋白质组学分析和免疫荧光实验,证实纤连蛋白是ECM的关键结构“支架”;随后在两种小鼠模型中进行Fn1基因的敲除实验,发现抑制纤连蛋白可缓解纤维化并减少异常的ECM蓄积。本研究通过靶向纤连蛋白的关键功能结构域,阐明了其在ECM组织构建中的调控机制,并筛选出可向临床转化的抑制剂;同时,通过构建新型纤连蛋白ECM模拟模型,探究了ECM中的纤连蛋白调控肠成纤维细胞活化的作用及潜在机制。综上,本研究提出将直接调控ECM作为缓解肠纤维化的新型治疗策略,并证实纤连蛋白是极具潜力的治疗靶点,通过抑制该靶点可打破ECM-肌成纤维细胞的自我强化循环,从而阻断纤维化进展。
原文链接:
https://doi.org/10.1002/advs.202519433
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