心血管疾病长期占据全球死亡原因的前列，而小口径人工血管（直径＜6 mm）的移植治疗，始终受制于难以快速内皮化、易形成血栓这两大临床难题。传统的材料抗凝修饰或体外细胞预种植策略，效果均未达预期。如今，研究前沿已转向「原位再生」—— 通过设计特殊移植物，引导宿主自身细胞完成血管修复。其中，如何让血管外膜（Adventitia）顺利长入并成为再生的「指挥中枢」，成为亟待破解的核心科学问题。
西安交通大学贺健康团队与空军军医大学吴炜团队在该领域已有持续探索，2024 年他们在 《Advanced Functional Materials》 发表的研究中，率先提出利用 3D 微纳分级结构（3D-MnHCs）促进外膜跨壁长入，从而改善「脱落内皮化」的创新策略，为通过移植物拓扑结构调控宿主反应提供了重要的概念验证 。
最新发表于 《Nature Communications》 的这项研究，正是在前期基础上实现的机制深化与策略升级 。团队不再止步于现象观察，而是聚焦核心问题：外膜中哪些特定细胞会被招募？这些细胞又如何与循环细胞「沟通协作」，最终实现超快速内皮覆盖？为解答这一疑问，他们设计出全新的双层微纳结构血管移植物（MnVGs），其核心设想十分明确：借助移植物精密的拓扑结构，特异性招募外膜淋巴管内皮细胞，再由这些细胞主动「召唤」循环中的 CD93 + 内皮祖细胞，完成精准的「空投内皮化」。这项研究成功从现象描述切入，深入解析了背后的细胞与分子机制。
人工血管一直面临一个核心矛盾：管壁必须足够致密，才能承受动脉血压、防止血液渗漏；但同时又需要保持高度开放，让宿主细胞快速长入以实现再生。如何通过材料设计平衡这对看似对立的需求？研究团队给出了精彩答案 —— 他们运用电流体动力（EHD）打印与静电纺丝（ES）的协同制造策略，成功构建出 MnVGs 微纳分级血管移植物。这种移植物的双层异质结构极具革命性：内层是约 30 微米厚的致密静电纺丝聚己内酯（PCL）膜，表面经抗凝血多肽 DTβ4 修饰，核心使命是在植入初期构建稳定可靠的血流界面，杜绝血液渗漏和急性血栓形成，为血管再生争取「黄金窗口期」；外层则是通过 EHD 打印技术打造的 PCL 微纤维网格，纤维直径约 35 微米，间距宽达 200 微米，形成了高度有序、贯通的大孔支架，宛如为宿主细胞铺设的「快速通道」，能引导周围组织快速、定向地长入移植物管壁。
力学性能数据进一步印证了这种设计的优越性：增加 EHD 打印层数，就能让移植物的机械性能（如缝合保留力、爆破压）逐步增强；而开放的外层结构，显著提升了成纤维细胞等细胞的浸润深度。更值得关注的是选择性通透实验的结果：仅 30 微米厚的致密内层，扮演着「智能筛网」的角色 —— 既能让内皮细胞顺利穿过并增殖，又能有效阻隔容易引发增生狭窄的成纤维细胞。这充分说明，MnVGs 并非简单的物理混合结构，而是能够主动调控细胞行为的生物功能化设计。
当结构精良的移植物植入体内、快速再生启动后，一个更深层的生物学问题浮出水面：血管腔面那层完整的新内皮，究竟源自何处？是吻合口两端细胞的单纯爬行，还是受某个未知精密系统的调控？研究结果带我们深入单细胞层面，揭开了再生背后一场精妙的细胞「对话」。团队对植入后的移植物进行单细胞 RNA 测序分析，图谱显示了一个关键现象：快速形成的新生外膜中，淋巴管内皮细胞（LECs，标志物为 LYVE1）被特异性显著富集；与此同时，另一群表达 CD93 的细胞在血管腔面大量聚集。
深入分析后，研究团队发现这两群细胞之间存在活跃的配体 - 受体互作网络。通过 CellPhoneDB 等细胞通讯分析工具可见，LECs 与 CD93 + 细胞之间存在高强度、特异性的信号交流（涉及 SEMA6A、WNT9A 等分子）。这一发现强烈暗示，外膜中的 LECs 并非被动存在，而是像生物信号基站一样，主动向循环系统发送「归巢」信号。后续的免疫荧光共定位分析，为这场细胞「对话」提供了空间层面的证据：LYVE1 + 的 LECs 主要集中在新生外膜区域，而 CD93 + 的细胞则精准出现在管腔面 LECs 富集区的上方。这种紧密的空间耦合，绝非随机附着所能解释。它勾勒出一幅动态图景：外膜 LECs 通过分泌特定信号分子，「远程召唤」循环中的 CD93 + 内皮祖细胞，引导它们如同「空降兵」一般，在精确的「着陆区」（管腔面）定植、铺展，最终形成完整的内皮层。研究团队将这一全新发现的机制命名为「空投内皮化（Airdrop Endothelialization）」，精准概括了其「远程信号引导、精准靶向募集」的核心特征。
这项研究打破了血管移植物必须依赖材料降解或细胞预载才能实现再生的传统范式，首次提出并验证了「结构指令性再生」的全新理念。它所揭示的 —— 以外膜淋巴管内皮细胞（LECs）为信号枢纽，远程引导循环 CD93 + 内皮祖细胞精准定植的「空投内皮化」机制 —— 为理解血管原位再生提供了全新的细胞生物学框架。这一发现不仅将小口径人工血管的快速内皮化从「被动等待」推向「主动诱导」，更锁定了极具潜力的治疗靶点 ——LECs-CD93 + 细胞信号轴，为通过药物或基因手段主动调控该通路、提升移植物长期通畅率奠定了坚实的理论基础。
不过，从这一革命性发现走向临床广泛应用，仍需跨越三大核心挑战。从临床转化的实际需求来看，首先需要在血流动力学环境更复杂、再生能力要求更高的大动物模型（如猪的冠状动脉）中验证该机制的有效性，以此评估其应对临床真实场景的潜力。除此之外，长期安全性的考量同样关键，尤其是对 LECs 功能的持续干预，是否会影响局部免疫微环境或淋巴回流稳态，这需要通过 1-2 年的长期动物实验来明确答案。未来的「智能」移植物设计，还应突破静态结构的局限，探索集成时序性药物释放系统或动态响应性材料，实现对 LECs 募集与信号释放行为的时空精准调控，从而为不同临床场景提供个性化、自适应的一体化再生解决方案。
参考文献：
[1] Fu M, Yao C, Zhang Z, He J, Wu W, et al. 3D Micro-Nano Hierarchical Constructs Enabling Transmural Ingrowth of Adventitia Improves the「Fallout endothelialization」of Vascular Grafts. Adv Funct Mater. 2024;34(4):2306260.
[2] Zhang ZQ, Yuan PP, Yao C, Lu YX, Hu YD, Qiu ZN, Zhan WY, Zhang XC, Wang YJ, Wu XP, Zhao YJ, Wang PY, Leng N, Zhang C, He JK, Wu W. Rapid endothelialization of printed vascular grafts by perivascular niche-circulating endothelial progenitors crosstalk. Nat Commun. 2025 Dec 29.
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