题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），是全球癌症相关死亡的主要原因之一，发现晚、转移快和预后差是胰腺癌临床诊治的三大主要难题，超过80％的胰腺癌患者在诊断时往往已是晚期，患者5年生存率不足10%，因此胰腺癌也被称为“癌王”。
目前，PDAC的标准疗法仍依赖近30年前获批的细胞毒性药物（如吉西他滨），或毒性较强的联合方案，疗效有限且副作用大。尽管近年来针对KRAS突变的靶向药物已取得进展，但肿瘤迅速产生耐药性仍是治疗失败的主要障碍。
近日，西班牙国家癌症研究中心在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一篇题为" A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance "的研究论文。
研究团队开发出一种新型三联靶向疗法，同时抑制KRAS、EGFR和STAT3，成功在小鼠及人源肿瘤模型中实现胰腺癌的完全消退，并有效阻止了耐药，且治疗后超过200天无复发，为胰腺癌的临床治疗提供了全新的联合策略。
图：论文截图
该研究团队此前发现，同时敲除KRAS信号通路中的两个关键节点RAF1和EGFR，可诱导部分小鼠PDAC肿瘤完全消退。然而，这一策略仅对小型肿瘤有效，对大肿瘤无效，且仍会引发耐药。研究人员发现，在RAF1/EGFR被抑制后，转录因子STAT3会被异常激活，从而导致耐药。
因此，研究团队假设，同时靶向KRAS信号通路中三个独立节点：RAF1、EGFR、STAT3，或许能够实现肿瘤完全清除，并阻断耐药。
在这项最新研究中，研究团队首先验证了同时敲除RAF1、EGFR、STAT3的效果，并使用daraxonrasib（KRAS抑制剂）+afatinib（EGFR和HER2抑制剂）+SD36（STAT3蛋白降解剂）三联疗法，在小鼠及人源肿瘤模型中验证了该疗法的有效性、持久性和安全性。
结果显示，敲除这三个基因后，小鼠模型肿瘤在3-4周内完全消失，且超过300天未出现复发。
通过三种靶向药物发现，无论是小鼠原位胰腺癌模型、基因工程小鼠肿瘤模型，还是源自患者的肿瘤异种移植模型，都实现了肿瘤的完全消退，且治疗后超过200天无复发。
相比之下，任何单药或双药组合仅能延缓肿瘤生长，无法避免耐药。更重要的是，一旦肿瘤对KRAS抑制剂产生耐药性，后续添加另外两种药物也无法逆转疗效，强调了三联疗法需同时给药的重要性。
联合疗法可诱导肿瘤完全且持久消退（图：论文截图）
就安全性而言，实验小鼠未出现明显体重下降、组织损伤，血液学指标和代谢参数均维持正常，解决了传统化疗毒性强的痛点。
值得注意的是，这一治疗策略具有广泛适用性，在免疫缺陷小鼠中同样有效，表明其抗肿瘤作用不依赖于适应性免疫系统，具有广泛的适用潜力，为免疫功能低下的患者提供了新的治疗可能。
研究指出，尽管目前afatinib和SD36尚未获批用于胰腺癌，但这一疗法的成功为胰腺癌治疗提供了全新的临床方案，为后续临床试验的开展奠定了坚实基础。
综上，这项研究首次在胰腺癌中实现持久清除且无耐药的靶向治疗，为克服肿瘤适应性耐药提供了全新范式，有望为胰腺癌患者带来延长生存、甚至治愈的新希望。
参考文献：
https://doi.org/10.1073/pnas.2523039122
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