Nat Immunol | 渐进分化与动态平衡：滤泡调节性T细胞命运的可塑性机制揭秘|t细胞|信号|免疫性疾病|抗体|滤泡|祖细胞

撰文丨易

在适应性免疫应答中，生发中心反应是产生高亲和力抗体和记忆B细胞的关键场所，这一过程主要由滤泡辅助性T（TFH）细胞驱动。然而，不受控制的TFH和B细胞反应可能导致自身免疫或过敏性疾病。为了精确调控体液免疫，机体进化出了滤泡调节性T（TFR）细胞，它们迁移至滤泡并抑制TFH细胞的功能，从而在促进有效保护性抗体产生的同时防止有害的自身反应。尽管已知TFR细胞对免疫平衡至关重要，但其在生发中心内的详细分化轨迹、长期命运及其与TFH细胞的动态相互作用仍不明确。先前研究表明TFR细胞具有异质性，部分细胞甚至会下调其关键转录因子FoxP3，转化为功能改变的“前TFR”（ExTFR）细胞，但这种不稳定性发生的时机、机制及其生理意义尚属未知。同时，TFH细胞自身已被证实存在从干细胞样祖细胞到效应细胞的渐进分化过程，但TFR细胞是否遵循类似的分化路径，以及TFH细胞是否以及如何影响TFR细胞的分化与命运，是理解滤泡内免疫调节网络的核心问题。

近日，美国波士顿布莱根妇女医院Peter T. Sage在Nature Immunology期刊发表题为Stability and progressive differentiation of TFRcells are intrinsically and extrinsically controlled by TFHprograms的研究论文，揭示了TFR细胞在体内经历从祖细胞到效应细胞的渐进分化，其命运与稳定性由内在的转录因子TCF-1和外在的TFH细胞信号共同精确调控，形成一个动态的反馈回路，从而维持体液免疫的精准平衡。

本研究采用了多维度、高精度的技术体系，结合小鼠模型和人类样本，系统阐述了TFR细胞的分化动力学及其调控机制。结果发现TFR细胞在体内并非静止，而是经历一个高度动态、有序且受精密调控的渐进分化过程。通过结合单细胞转录组测序、T细胞受体克隆追踪和遗传学小鼠模型，在单细胞和克隆水平上，揭示了TFR细胞从初始状态到终末效应状态的全过程及其命运决定机制。本研究证实，TFR细胞在小鼠和人类中均遵循相似的分化路径，可明确划分为三个主要阶段：祖细胞阶段、早期效应阶段和晚期效应阶段。其中，祖细胞TFR高表达Sell（CD62L）和S1pr1，显示出干性和迁移潜能，是维持长期TFR细胞池的基础。随着免疫应答的推进，这些祖细胞分化为早期效应细胞，最终成熟为高表达PD-1、Bcl6等分子并具备完全抑制功能的晚期效应TFR细胞。克隆分析显示，在免疫后第10天与第24天，TFR细胞克隆具有高度重叠性，且能在脾脏不同区域间迁移，这强有力地证明了同一TFR克隆是沿着这条渐进分化路径随时间不断成熟的。

其次，本研究揭示了TFR细胞的不稳定性是特定分化阶段的现象，并明确了其分子前提。研究发现，只有分化至晚期效应阶段的TFR细胞才会发生FoxP3的下调，从而转化为功能改变的“前TFR”（ExTFR）细胞。这种转化并非随机事件，而是有明确的转录程序作为先导。在尚未丢失FoxP3的晚期效应TFR细胞中，那些最终会变得不稳定的克隆，已经预先高表达了效应性TFH细胞的基因程序，如Sostdc1、Tox2、Il21等。这一过程的关键内在驱动力是转录因子TCF-1（由Tcf7基因编码），功能实验证实，在TFR细胞中敲除Tcf7可显著增强其稳定性，减少向ExTFR的转化。转化后的ExTFR细胞并非终末衰竭状态，它们不仅比其来源的晚期效应TFR细胞存活更久、更具适应性，还表现出可塑性，能在体外培养中，特别是在与TFH细胞共存的条件下，重新表达FoxP3，实现功能上的救赎，这表明TFR与ExTFR之间的状态转换可能是生发中心内调节细胞库的一种动态平衡机制。

除了内在程序，本研究还深刻揭示了滤泡微环境中TFH细胞对TFR细胞分化的外在调控。通过使用可诱导性、特异性删除效应性TFH细胞的小鼠模型，发现在TFH细胞缺位时，TFR细胞倾向于遵循一条默认分化路径，最终分化为高表达转录因子Prdm1/Blimp-1的晚期效应阶段1细胞。然而，当TFH细胞存在时，它们能主动重定向TFR细胞的分化命运，使其转向另一条路径，分化为高表达Bcl6的晚期效应阶段2细胞。这种重定向依赖于TFH细胞提供的信号，可能是细胞接触或细胞因子介导的。值得注意的是，尽管TFH细胞促进了TFR细胞向更强的效应状态（晚期效应2阶段）分化，但它们反而能增强TFR细胞的稳定性，减少其向ExTFR的转化。这表明，TFH细胞通过其程序，一方面塑造了TFR细胞的终末功能表型（Bcl6hi），另一方面又为其提供了维持调节性功能（FoxP3表达）的稳定信号。这一发现揭示了一个精妙的、基于细胞间对话的反馈回路：生发中心内过度活跃的TFH细胞反应，会促进TFR细胞分化出更强的抑制性效应表型，从而对自身活动进行负反馈调控，以维持体液免疫的平衡。

综上所述，本研究描绘了一个关于TFR细胞生物学前所未有的详尽图景：它是一个不断从祖细胞更新、逐步分化的动态群体，其终末命运（成为稳定的Bcl6hi晚期效应TFR，还是暂时失去FoxP3成为ExTFR）由内在的TCF-1介导的TFH程序获得程度，以及外在的、来自TFH细胞的微环境信号共同决定。这为理解疫苗接种、自身免疫及过敏性疾病中抗体反应的调节失灵提供了全新的机制视角和潜在的干预靶点。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02373-7

制版人：十一

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