IgA 肾病（ IgA nephropathy ， IgAN ）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，其典型病理特征为 IgA 或 IgA 免疫复合物在肾小球系膜区沉积【1】。大量研究表明，半乳糖缺失 IgA1 （ galactose-deficient IgA1 ， Gd-IgA1 ）是 IgAN 发病的核心致病分子，其异常产生及与抗体形成免疫复合物，被认为是驱动肾脏损伤的重要起始事件【2-4】。
尽管 IgAN 与黏膜免疫异常之间的关联已被反复报道【5-8】，但一个关键问题长期未得到直接回答： 致病性 Gd-IgA1 究竟主要来源于何种解剖部位？由哪类 IgA + 细胞产生？ 这一 未解决的 问题限制了对 IgAN 发病机制的系统认识，也制约了靶向干预策略的进一步探索。
近日，北京大学第一医院肾内科 张宏教授、张月苗研究员 团队 在
Kidney
International发表题为 Multi-omics analyses reveal the pathogenic role of terminal ileum-derived IgA⁺β7⁺ cells in IgA nephropathy 的研究 。 该研究 通过整合肠道组织、外周血样本及多组学分析，系统揭示了回肠来源 IgA⁺β7⁺ 细胞在 IgAN 中的致病作用。
研究首先采集 IgAN 患者和健康对照的外周血样本， 并 通过结肠镜获得回肠末端和升结肠黏膜活检组织，对不同部位 IgA 的组成和特征进行系统比较。结果显示，与血浆相比，患者肠道内容物中的 IgA 含有显著更高比例的 Gd-IgA1 ，约为血浆的 4 倍。值得注意的是，这些富含 Gd-IgA1 的 IgA 几乎全部以多聚体 IgA 形式存在。这一结果提示 IgAN 中血浆 Gd-IgA1 的升高可能反映肠道 IgA 合成异常。进一步通过转录组测序和免疫荧光染色分析，研究发现与健康对照相比， IgAN 患者回肠末端黏膜中 IgA + 浆细胞数量显著增加，而在升结肠中并未观察到类似变化。上述结果在解剖部位上明确了 IgAN 中异常 IgA 产生的主要肠段，提示回肠末端可能是致病性 Gd-IgA1 的重要来源部位。
为进一步解析回肠 IgA⁺ 细胞的分子特征，研究团队对回肠和升结肠来源的 IgA⁺ 细胞进行了转录组分析。结果显示， IgAN 患者回肠 IgA + 细胞中，多条与 O- 糖基化异常相关的信号通路显著富集，包括多种参与 IgA1 O- 糖链合成的关键酶编码基因。这些分子特征为回肠 IgA⁺ 细胞产生 Gd-IgA1 提供了直接的机制支持，也进一步解释了为何异常 IgA 主要集中于回肠末端而非结肠。
在明确回肠末端是异常 IgA 的主要来源后，研究进一步探讨这些肠道 IgA⁺ 细胞是否进入外周循环并参与系统性免疫异常。通过比较肠道与外周血 IgA⁺ 细胞的表型特征，研究发现整合素 β7 在回肠来源 IgA + 细胞中高度表达，可作为其重要标志。体外功能实验显示， β7 + 细胞分泌的 IgA 总量和 Gd-IgA1 水平均高于 β7 - 细胞，且 Gd-IgA1/IgA 比例显著升高。在独立的临床验证队列中，研究者进一步证实， IgAN 患者外周血中 IgA⁺β7⁺ 浆母细胞 / 浆细胞比例明显升高，且与蛋白尿水平、血尿程度以及血清 Gd-IgA1 和 IgA-IgG 免疫复合物水平均呈显著正相关。这些结果提示，循环 IgA⁺β7⁺ 细胞与疾病活动度密切相关。
在此基础上，研究团队进一步在体外实验和人源化 IgAN 小鼠模型中，对 IgA⁺β7⁺ 细胞的功能作用进行了验证。结果显示，抗 α4β7 单克隆抗体可选择性减少 β7⁺B 细胞数量，导致 IgAN 小鼠 Peyer 集结淋巴结体积明显缩小。与此同时，抗 α4β7 单克隆抗体 可显著降低 小鼠血浆 Gd-IgA1 水平， 降低 肾小球系膜区 IgA 沉积。这些结果从功能层面验证了 α4β7/MAdCAM-1 轴在 IgAN 中的关键作用，为其作为潜在干预靶点提供了直接证据。
总体来说， 该研究通过多组学整合分析，从解剖部位、细胞来源及功能验证等多个层面，系统阐明了 IgAN 中肠道 IgA⁺β7⁺ 细胞的致病作用，提出回肠末端是致病性 Gd-IgA1 的重要来源部位， IgA⁺β7⁺ 细胞是连接肠道黏膜免疫与系统性免疫异常的关键细胞群，靶向肠道归巢通路可能成为调控 IgAN 免疫异常的可行策略之一。该研究为深入理解 IgAN 的 “ 肠 - 肾轴 ” 免疫机制提供了重要依据，也为未来探索更精准、部位特异性的免疫干预策略奠定了理论基础。
北京大学第一医院肾内科张宏教授和张月苗研究员为通讯作者。北京大学第一医院肾内科刘幸子博士、汪澜博士、蔺苗苗博士和贾妮亚博士为论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(26)00010-4/abstract
制版人：十一
参考文献
1. Stamellou E, Seikrit C, Tang SCW, et al. IgA nephropathy.Nature reviews Disease primers2023;9:67 .
2. Wang YN, Zhou XJ, Chen P, et al. Interaction between GALNT12 and C1GALT1 Associates with Galactose-Deficient IgA1 and IgA Nephropathy.J Am Soc Nephrol2021;32:545 -552.
3. Chen P, Yu G, Zhang X, et al. Plasma Galactose-Deficient IgA1 and C3 and CKD Progression in IgA Nephropathy.Clin J Am Soc Nephrol2019;14:1458 -1465.
4. Yu G, Zhang Y, Meng B, et al. O- glycoforms of polymeric immunoglobulin A1 in the plasma of patients with IgA nephropathy are associated with pathological phenotypes.Nephrol Dial Transplant2021;37:33 -41.
5 . Kiryluk K, Sanchez-Rodriguez E, Zhou XJ, et al. Genome-wide association analyses define pathogenic signaling pathways and prioritize drug targets for IgA nephropathy.Nat Genet2023;55:1091 -1105.
6 . McCarthy DD, Kujawa J, Wilson C, et al. Mice overexpressing BAFF develop a commensal flora-dependent, IgA-associated nephropathy.J Clin Invest2011;121:3991 -4002.
7 . Chemouny JM, Gleeson PJ, Abbad L, et al. Modulation of the microbiota by oral antibiotics treats immunoglobulin A nephropathy in humanized mice.Nephrol Dial Transplant2019;34:1135 -1144.
8 . Gleeson PJ, Benech N, Chemouny J, et al. The gut microbiota posttranslationally modifies IgA1 in autoimmune glomerulonephritis.SciTranslMed2024; 16:eadl 6149.
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